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利用大脑活动图谱(BAM)寻找神经元代码开启之锁
利用大脑活动图谱(BAM)寻找神经元代码开启之锁
作者:张长青 | 2013/8/20 13:28:47 | 浏览:1146 | 评论:2

  科学家们虽经几十年的研究,但迄今仍未搞清楚神经元放电是如何解码人类思想和行为的。为了解开此过程之谜,一组科学家提出了一项雄心勃勃的大脑活动图谱(BAM)项目计划,旨在将大脑中每一根神经元活动绘成图谱,以期发现人类行为和疾病状态的关联数据。

  在2013年度的国情咨文中,美国总统奥巴马提到了大脑活动图谱(BAM)项目计划,BAM项目支持者据此认为,BAM将会出现在总统推出的联邦预算提案中。因为,BAM项目类似早期开展的人类基因组计划(HGP),如果这一项目得以实施,则标志着是一项对未来技术和基础研究的投资,相信在不久的将来会如同HGP -样获得巨额回报。

  据协助开发BAM项目提案的纽约市哥伦比亚大学教授拉斐尔·尤斯特(Rafael Yuste)称,BAM项目的发现可能最终会使诸如帕金森氏症、癫痫、精神分裂症等疾病得到更好的治疗。据悉,BAM项目拟先从动物模型着手开发非侵入性技术,并最终实施对人类大脑的研究。尽管大众媒体都在重点报道人类大脑图谱的消息,但要真正展开对人类的研究还尚需时日。

呼之欲出的BAM项目

  在接受采访时,密苏里州圣路易斯华盛顿大学的戴维·范·埃森(David Van Essen)说:“BAM项目是一项需要深思熟虑且极具挑战性的系统工程,但会加速人们致力于解读复杂大脑的进程。”范·埃森并未参与BAM提案工作,然而他曾联合组织过人类大脑联络图工程,即另一项广泛的大脑图谱首创倡议——正在进行中的图谱研究可将人类大脑结构连接成网络,包括通过应用功能性磁共振成像(fMRI)技术还能收集到整个大脑的活动数据。

  范·埃森表示,拟议中的BAM项目届时将会提供巨大的数据量,进而可以作为人类大脑联络图工程的补充。通过对动物模型中单个神经元集合活动的测试,BAM项目或许可以帮助研究人员开发出大脑回路运行的计算模型,包括利用功能性磁共振成像技术,在整个大脑活动中获得的数据将会为我们奠定一个更好的解读和了解的基础。

  鉴于美国联邦预算还在决策之中,目前尚不清楚BAM项目到底能够获得多少资金的资助。据美国国立神经疾病与中风研究所(NINDS)的斯特瑞·兰迪斯(Story Landis)表示,BAM项目仍处于计划阶段。当下,兰迪斯与负责美国国立精神心理卫生研究所(NIMH)的托马斯·英塞尔(Thomas Insel)正在开展这方面的筹划与管理工作。兰迪斯称,至少BAM项目会得到NIMH神经科学研究计划的资助。参与BAM项目的科学家声称,尽管白宫在资金细节方面依然保持沉默,但一些私人基金会已表现出对该项目的兴趣并愿意资助。相比之下,政府在过去13年间花在人类基因组项目上的总投资达40亿美元,而到目前为止,全美阿尔茨海默氏症计划法案已获1.3亿美元的资助。

纳米探针技术助阵

  BAM项目源自于一次研讨会,并得到了美国科维理基金会、英国盖茨比慈善基金会和艾伦脑科学研究所的支持。六位参与其中的科学家在2012年6月发表的有关神经元论文指出,需要用数据在传统的电生理学之间架起一座桥梁。因为样品数据只是从少量的神经元上得到的,而利用功能性磁共振仪对整个大脑所做的成像,其分辨率却又不够清晰。

  为此他们建议,解决方案需从数以千计甚至数以百万计的神经元上记录下整个回路所显示出的详细行为,并计划先从简单的生物体人手,如线虫或果蝇身上做试验。因为它们的神经元数量是可控的。初始回路图谱可以使用成熟的钙成像技术(钙电流能够反映神经元的激活),并记录下电压。鉴于目前还没有一个好使的电压指示仪,科学家认为,引领未来发展且最有前途的将是纳米技术。

  BAM项目可以从美国《国家纳米技术创新》(NNI)中获得技术上的支持。例如,一些无机纳米粒子对周围电场十分敏感,可以产生励磁响应而发光,由此生产出前途广阔的电压指示仪。论文科学家宣称,更有应用前景的是纳米探针技术,即一种由小硅阵列塞满电极的装置。现在已经有了几十个电极的纳米探针,这种探针可以控制数以千计的神经元,并允许在神经元回路中进行大规模的并行记录。

  然而,纳米探针技术用在人体上或存有侵袭性不太适用。研究人员为此计划开发非侵入性方法用于人体研究,其内容包括电气或化学活动进行光学成像,或利用重组DNA分子存储动作电位峰值数据。后一种方法,即包含由DNA在内的合成细胞充当大脑活动的“驻地记者”。由于DNA聚合酶的错误率依赖于阳离子浓度,其错误模式对应峰值频率,因此该方法会利用DNA浩瀚的信息存量。但尤斯特强调,上述这些方法仍存有一定的风险。

  尽管技术上存有障碍,但评论家们还是一致认为,该项目能进一步了解大脑的运作状态。范,埃森说:“许多方法都有可能产生效果,尤其当新技术获得大量投资的时候。”

支持者欲将其比肩HGP

  据华盛顿大学的马库斯·赖希勒( Marcus Raichle)教授说:“在进行一项技术开发的同时,需要得到一流的经费支持。你可以想象,许多有趣的事情因此会突然出现。一些与我们所理解的人类大脑状况有关联的发现可能会出现,也可能不会。”

  作为神经元论文的作者在比对HGP时。发现HGP在测序方法上引领了一场革命,不仅极大地降低了测序成本,而且激发了基因组产业的大发展。据美国巴特尔技术合作实践研究所的分析报告,在基因组计划中,每投入一美元就会有141美元的产出,在创造新的就业岗位的同时,还增加了税收。不仅如此,报告还指出,HGP其科学影响还在持续发酵。BAM项目支持者坚信,BAM也有可能获得同样的效果。

  志在从事BAM项目的研究人员相信,这项工作届时会导致大量诊疗应用手段的出现。尤斯特说:“展开此项工作最关注的动机是要实现临床化。”例如,他希望通过精神分裂症患者的大脑活动与健康组的比较,最终能发现其中异常的行为模式。“如果能做到这一点,我们或许可以制定出相应的计划来改变这些异常模式或活动通道。”兰迪斯预见到,这些发现还可能有助于治疗其他回路紊乱性疾病,如癫痫,甚至自闭症等。

  目前,通常被称为“脑起搏器”的脑深部刺激术(DBS),是将电极放置在特定的大脑区域,通过该电极向控制人体运动的区域发送电脉冲;同时在患者的胸部皮下埋置一个类似起搏器的装置,患者可以根据自身的症状和感觉,通过遥控器以控制脉冲发送的强度和频率,以此缓解帕金森氏症、抑郁症的症状。

  兰迪斯说,为了能更好地理解大脑回路工作的过程,我们还能做出一些更加复杂的变化。即通过对这类知识的理解,研究人员可以开发出更好的与脑相通的机械接口。从而达到控制机械臂等装置的目的。好在这方面的主题调研工作已经着手进行了。

  最后,赖希勒强调,BAM项目作为脑研究方法的一种补充,但决不是替代。“(该方法)可以测试非常重要的大脑代谢过程,因此不一定要跟踪动作电位的放电”。举个例子,脑葡萄糖的使用和代谢,通过氟脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层扫描术(FDG-PET)就能得到显示。


哈佛大学遗传学家乔治·丘奇谈“大脑活动图谱”(张文韬 编译)

利用大脑活动图谱(BAM)寻找神经元代码开启之锁

  去年夏天,六位科学家提出一项雄心勃勃的绘制人类大脑活动图谱(BAM)计划,如果成功,其影响力足以与人类基因组计划(HGP)相媲美。哈佛大学医学院的遗传学家乔治·丘奇是该计划的六位发起人之一,他同时也是人类基因组计划(HGP)和个人基因组计划(PGP)的创始人之一。在接受《哈佛医学新闻》采访时,他对BAM项目的本质、目标和所面临的挑战逐一作了较为详细的阐述。

  问:什么是大脑活动图谱?

  答:开展BAM的目的是让我们可以从复杂的神经网络中读写单个神经元。大家知道,数量巨大且非常广泛的神经回路使大脑的各个不同部位联成一体,人们试图得到总体和局部两个水平的解析。

  这和HGP非常相似。开始我们的能力只限于了解单个基因、或者在较低水平上测序整个基因组,但我们需要同时获得这两种测试数据,进而对整个基因组进行单个碱基水平的解析。这就是BAM的技术推进路线图,旨在降低解析成本和提高质量,最终能在任意范围的神经回路里开展单个神经元解析。

  问:您说这与HGP相似。那么不同之处何在?

  答:在HGP中,许多技术进步来得太迟了。我不想BAM也是如此。HGP完成后其衍生的技术成百万倍地降低了成本,如果我们早点拥有这些技术就好了。同样,与基因组、环境特性相关的解读在HGP的后期才开始展开。我认为,BAM的设计应该具有更大的灵活性,同时应更着眼于技术以及可解读性上;并且,HGP对小规模研究团体的支持和接受度也不够。我认为,给一些小实验室提供参与一些大项目的机会,往往会产生一些意想不到的结果,甚至会改变通常由几个大实验室之间竞赛的格局。

  问:提出BAM有其怎样的背景故事?

  答:我们中的大部分人都是从事跨学科研究的。这些从事合成生物学、纳米技术和神经科学领域的科学家,2011年9月在英国的奇切利礼堂会晤时意识到,如同1984年从美国犹他州阿尔塔开始的HGP一样,BAM也是如此。好在大家目标一致,虽然还不十分确定,但我们感觉技术已经成熟。在一起构思BAM过程中我们六个人视野同步,决定开始撰写提案,组织研究。

  问:为什么去年才提出这个项目?

  答:在构思中,我们经常会发现技术进步与应用之间的差距,诸如许多合成生物学、纳米化学、光学纤维等领域的技术进步没有被整合、交叉,难以实现质的飞跃。因此也不可能产生会影响神经生物学发展的相关技术。好在(科学界或者我们)目前基本已经形成共识——若干新技术已足够成熟并可结合应用于神经生物学。

  问:通过BAM,您最想解决什么问题?

  答:我们希望得到对自然状态的最基本的了解,而这只有当认识达到一定的深度和广度才能实现。我们希望深刻地理解医学病理、人的日常情绪以及创造力的产生,等等,同时也希望看到在成本、准确性、全面性和低侵入性等方面的巨大改善。后者是工程上的障碍,而不是某些特定的科学发现。

  问:在临床方面呢?

  答:目前可以在人类大脑中同时记录和刺激几十个神经元。但这些技术并不能总是持续很长一段时间,作为植入物,它一时很难得到日常所需的精细测量或控制等数据。目前可以同时处理的神经元数量提升速度非常缓慢。因此,我们希望在加大数量的同时降低侵害性,或改用其他方法,比如用光纤或合成生物学方法替代电极。

  问:对社会将会产生什么影响?

  答:目前还无法保证BAM项目的实际应用。但一旦成功,BAM能扩展的范围将远远超出神经生物学范畴,就像HGP超出遗传学范畴一样。HGP可以告诉我们决策在大脑中是如何形成的、非病理性的正常行为是怎样的,以及应用于人工智能领域。它可以给我们深刻的哲学见解,可能是令人不安或令人敬畏的,就像它的思想有意或无意地被意识到那样。

  问:您预计最大的挑战在哪里,是技术、组织还是社会道德?

  答:首先,最重要的是安全。这就是为什么我在一开始要从人谈起。从组织的角度来看,我认为我们必须小心,不要刻意构建巨无霸般的组织,而且能让一些小型实验室受益,让其与大型实验室有个比对。同时,通过一些途径来鼓励符合成本效益的即用技术,没有必要只依赖大型公司或研究所。

  问:在技术上或将面临哪些挑战呢?

  答:真正的挑战是改变人们的思维定势,避免自满。如果我们取得十倍的进步,不能只是说“太好了,我们可以休息十年了。”相反(人们)应该不断寻找下一个十倍的进步。此外,如何调整优先次序、光学研究组和合成生物学研究组的关系是竞争还是互相促进,就在于我们如何优化这些跨学科的团队。

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