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李巍:人类懒惰可能源自基因SLC35D3 肥胖症有望被个性化治疗
作者:吕云 | 2014/3/1 13:06:19 | 浏览:2387 | 评论:0

  不爱运动,每天只想蜷在沙发上睡懒觉或看电视?这也许是天生的!人们常用“沙发土豆”形容懒人,因好吃懒动变得痴肥往往被认为是一种主观意志上对自己的放任。但是一项最新研究显示:懒惰或由基因决定,而非人的主观意志可控,某种基因突变会导致人出现不爱活动的倾向,从而导致肥胖症和代谢综合征。目前科学家已经锁定了这一基因,而针对这种由基因突变带来的懒惰怠动,有药物可以医治。

“沙发土豆基因”导致懒惰

  近日,包括《每日邮报》在内的多家英国媒体报道称,中英科学家在大脑中发现了一个起关键作用的基因突变,也许可以解释为什么有些人不愿意锻炼,更容易发胖及导致健康问题。这一研究结果日前发表在美国《公共科学图书馆·遗传学》(PLoS Genetics)上。

  近十年来,有关基因与运动活跃性之间的关系开始被科学界注意。早在2008年,美国《时代》周刊就有报道称,美国北卡罗来纳大学夏洛特分校研究人员所做鼠类基因实验结果显示,所有影响鼠类运动活跃性的因素中,遗传基因所占比重大约为50%。科学家将这些基因称为“懒惰基因”。但该研究并没有揭示遗传基因具体如何影响运动活跃性。李巍表示,这次中英团队的研究结果是国际上首次锁定导致懒惰以及人类肥胖症和代谢综合征的具体致病基因。它就是位于人类6号染色体长臂D6S1009位点旁侧的SLC35D3基因,这一基因被英国媒体形象地称为“沙发土豆基因”。

出血小鼠大脑中发现“懒惰基因”

  李巍研究团队是如何发现这一基因的呢? 2007年,他与美国的实验室的合作研究中发现,有个小鼠品系发生了SLC35D3基因的突变导致血小板功能异常,出血时间延长。这是国际上第一次对这个基因的具体功能进行的研究报道。此后,李巍与合作者还发表了一篇与该基因在血小板中的功能有关的论文。这两篇论文均发表在国际著名的《血液》杂志上。

  李巍将发生基因突变的小鼠带回北京,在自己的实验室通过在无特殊病原菌屏障内近亲繁殖和饲养,继续从事相关研究。在研究中,他的学生意外地发现,这个品系的小鼠不仅出现出血症状,还出现了肥胖倾向,从两个月(相当于人成年)开始就越来越肥胖,显得个头越来越大。研究人员首先想到是不是饲料或者饲养环境有问题而导致的肥胖?就将小鼠送到南京以及北京的另一个研究所,结果发现,在不同的饲养环境下,小鼠都会发胖。李巍告诉记者说,这些小鼠与正常的小鼠相比较,行走距离减少三分之一左右,行走速度更慢,而且除了肥胖外,还出现了其他类似于人 “代谢综合征”的症状(代谢综合征是多种代谢成分异常聚集的病理状态,是一组以肥胖、高血压、糖代谢和血脂异常等临床表现的症候群)。在观察到小鼠出现这些特征后,李巍的研究团队便与来自阿伯丁大学的约翰·斯皮克曼合作,分析到底是小鼠运动过程中的哪个环节对其造成了影响。

  这个研究小组通过对正常小鼠与SLC35D3基因发生突变的小鼠进行比较后发现,SLC35D3基因产生一种在大脑多巴胺系统中起着关键信号传输调控作用的蛋白质。多巴胺是某些神经元之间传递信号的一种递质,它会刺激大脑中的“奖赏”中枢,使人产生愉悦感、动机。同时多巴胺系统还参与包括身体活动量的调节等。研究小组发现,SLC35D3在多巴胺I受体运输中起着关键作用,该受体在细胞内合成后输送到细胞表面,在此与多巴胺结合,介导信号转导。发生SLC35D3基因突变的小鼠,该基因所编码蛋白的缺陷,可导致基底神经节纹状体中的多巴胺I型受体的膜运输受阻,使得许多多巴胺受体滞留在细胞内,信号通路受到损害,导致小鼠运动量减少和能量消耗少,从而引发肥胖症。

  除了在小鼠身上的实验外,研究小组还与青岛大学医学院等临床单位合作,对近400名患有代谢综合征的中国成年人进行筛查,在两名患者中鉴定出SLC35D3基因的突变。而在不肥胖的人中,这种基因突变则没有被发现。李巍透露,未来,研究小组会在基数更大的人群中进行筛查,同时将地区与年龄差异等因素加以考量,进一步明确中国人群该基因突变的流行病学特征。

为部分“天生胖”和“天生懒”者正名

  李巍指出,英国媒体所谓的“沙发土豆基因”的发现,是一个有趣的发现,它使得肥胖症在归类上从以前的代谢疾病扩展到一种精神行为疾病。这一研究结果被中国科学院网站公布后,有网友打趣说:我终于知道自己为什么懒了,原来我是天生的!李巍介绍说,肥胖症的发生存在遗传因素,这一点科学家都有共识,不过,科学界已报道与肥胖症相关的基因位点有150多个,但大部分的基因都不明确,目前只有十个左右的导致肥胖的基因及其发生机制得到确认。而SLC35D3基因并不能解释所有肥胖症患者的发胖,这个基因起作用主要表现为使人懒得活动。李巍指出,传统上,人们习惯认为,发胖,要么是因为吃得多,要么是因为运动少,但至于为什么一个人贪吃,为什么不爱动,则关注讨论的比较少。生物医学界有许多有关基因影响代谢的研究,但真正有关基因通过调控大脑中枢的活动,从而调控机体代谢的研究并不多。通常,人们将肥胖看做是一种内分泌代谢疾病。而通过这个研究,人们将会发现一些人在别人眼中的懒并不应归咎于其自主行为,因为其SLC35D3基因发生了突变,是基因影响了其行为。

  李巍研究小组在代谢综合征人群中的研究显示,SLC35D3基因突变的频率超过了千分之五。李巍说,这已经是一个比较高的比率。像常见遗传病如地中海贫血、蚕豆病,可能在广东人中的携带率较高,但其他遗传病如唐氏综合征、脆性X综合征导致的弱智等,在人群中的比率都很少超过千分之五。与此同时,肥胖症在全世界的发生率都很高,在人口中基数很大。在中国,肥胖症的发病率超过10%,在美国,三分之一的成年人超重或肥胖。李巍说,以中国13亿人口算,肥胖人口占到10%,那就是1.3亿,而可能携带SLC35D3基因的肥胖人群达到近70万,“相当于一个小国家的人口了”。

可根据基因个性化治疗肥胖病

  李巍指出,现代医学强调个性化,人类基因组测完之后,就进入了个性化医疗时代;如果这部分人群能够通过基因筛查,知道自己是天生不爱运动型,那么,理论上,是可以拥有一个个性化治疗方案的。“未来医学治疗会根据每个人的基因组成,实施个性化的治疗方案,才能真正做到有的放矢和对症下药。”李巍建议,首先可以通过心理医生辅导鼓励,依靠患者自己的意志去坚持运动减肥,如果仍不行,特别肥胖的人可以适当服用一些用于改善多巴胺受体受阻的药物,使其重新恢复功能,以减轻其肥胖症状。

  李巍主导的这项研究另一个重要的意义在于发现懒病是可治疗的。“在我们给小鼠注射一种可以对多巴胺信号传输系统起作用的药物后,基因缺陷导致的症状被克服了,小鼠变得更加积极好动,体形也瘦下来,血脂、血糖等指标基本恢复到正常小鼠的水平。”

  斯皮克曼教授也表示:“尽管200人中可能只有一例具有这些‘罕见’的基因突变,但是全世界有许多人患有代谢综合征疾病。因此,数以百万计的这类患者有可能从治疗多巴胺受体药物中受益。此项研究的成功转化就是一个从伟大的基础科学到重要的潜在临床应用的很好例证。”

  李巍透露,研究团队目前使用的这种药物在临床上不是治疗肥胖的,而是治疗帕金森病的。帕金森病的发生也是因为运动通路出了问题,导致运动障碍。李巍说,目前已经有医疗机构有意在使用此类药进行肥胖症和代谢综合征患者的治疗方面跟李巍的团队合作。“药物已经进入临床,在安全性、有效性方面已经不存在问题,就看适用人群了。如果有肥胖症者服用后,症状得到改善,则说明在人身上也有效。”而未来,也可以专门研发针对SLC35D3基因导致的肥胖病的药物。

  李巍指出,将来医学的发展在分门别类方面更加细化,会根据不同疾病的病因学选用适合每个人的药物。他预测,以后会有这样一个趋势,人一生下来就会对照基因图谱进行筛查,告诉你可能有什么样的病,是童年还是中老年才会得,越早做出预测,就可以越早预防,并量身定制适合自己的药物。

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