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“继代表观遗传”可能超越基因范畴
“继代表观遗传”可能超越基因范畴
作者:张章 | 2014/3/18 13:38:07 | 浏览:1797 | 评论:0

  一个人的祖先生活在哪里、受教育程度如何能对后代产生影响。但是他们健康的馈赠:是否吸烟、经历饥荒或参加过战争,又会有何种影响呢?

“继代表观遗传”可能超越基因范畴

图片来源:20世纪福克斯公司

  去年10月,Brian Dias初为人父,跟其他新父母一样,他也考虑到了将面临的重大责任:从这时起,他作的每个选择都可能影响新生儿的心理和生理发育。但是,与大多数新父母不同的是,Dias也意识到自己的过去对孩子的影响,更不必说他的父母、祖父母等等所产生的影响了。

  一个人的祖先生活在哪里、受教育程度如何能对后代产生影响。但是他们健康的馈赠:是否吸烟、经历饥荒或参加过战争,又有何种影响呢?

  作为美国佐治亚州埃默里大学Kerry Ressler实验室的博士后,Dias在儿子出生前的两年时间里,利用小鼠研究了此类问题。他研究了与特定气味有关的恐惧是如何影响动物,并在其后代大脑里留下印记的。

挥之不去的气味

  Dias将雄鼠暴露在乙酰苯中—— 一种香甜的类似杏仁味的化学品,然后对它们进行足底电击。3天后,老鼠在乙酰苯环境下即使没有受到电击,也开始感到恐惧。10天后,Dias让这些老鼠与未暴露在乙酰苯中的雌鼠交配。它们的后代长大后,其中一些对乙酰苯比别的气味更敏感,而且暴露在乙酰苯中时也更容易被突如其来的噪音所惊吓。而且“孙辈”的老鼠在闻到乙酰苯时也会更易受惊。

  Dias和Ressler在刊登于《自然—神经学》期刊上的文章中指出,这种环境信息遗传性传递是表观遗传学—化学品改变基因的结果,它在没有改变其序列的前提下影响了DNA的包装和表达方式。

  生物学家首次在植物中观察到了这种“继代表观遗传”。例如西红柿能传递一种控制成熟基因的化学物质。过去数年中,不断积累的证据显示,这一现象也发生在啮齿类动物和人类中。但相关问题仍存在争议。伍斯特市马萨诸塞大学医学院分子生物学家Oliver Rando表示,对于现代生物学家而言,这“听起来有点可怕”。如果这是真的,他说:“为何数百年间优秀遗传学家没有发现呢?”

  令许多人怀有疑问的原因之一是,这种遗传的工作机理仍然神秘。要对其进行解释就需要深入研究生殖生物学,以证明相关信号如何在生殖细胞系中形成,这些细胞能发育成精子和卵子,并参与人类基因传承。

  母亲在怀孕期间可能会将环境暴露影响传递给胎儿。因此,要研究继代表观遗传现象,生物学家要将重点放在父亲身上,调查精子是如何获得和丢失表观遗传标记物的。无论如何,“在过去2~3年里,有了许多新讯息。”澳大利亚阿德雷德大学生殖生物学家Michelle Lane说。

  21世纪初,表观遗传学革命袭来。当时科学家开始报告环境因子——从高脂食物到空气污染等各种因素——能影响DNA化学附属物的增加和减少。这些化学物质能打开和关闭基因。尽管环境响应基因的概念仍引发争论,但表观遗传标记物能世代遗传这一概念更具刺激性。

  瑞典植物学家Carl Linnaeus是第一个发现该现象引发变化的科学家。18世纪40年代,他收到一个植物样本,样本看起来非常像普通的云兰,但是却开着迥然不同的花。Linnaeus很震惊,因为这挑战了植物种类可以从花的结构进行区分这一理论。“这与一头牛产下狼首牛犊一样值得注意。”他写道。他将这种植物命名为“反常整齐花”。

揭开父系影响谜团

  进入21世纪,大众开始关注这一现象。欧洲大型流行病学调查开始显示人类中的继代表观遗传。瑞典历史记录分析结果显示,与那些饮食充足的男性相比,青春期曾经历饥荒的男性的孙辈不太可能患心脏病或糖尿病。相似研究还发现,11岁之前就开始吸烟的父亲,其儿子超重风险加大。

  但是,许多科学家对此仍保持怀疑。流行病学研究通常是散乱的,不可能排除所有混淆变量。但在过去几年里,啮齿类动物研究支持了这些观察结果,并开始归因于精子各种特征的变化传送。

  如果雄鼠摄入高脂膳食,那么它们的女儿的胰脏会出现异常DNA甲基化。雄鼠摄入低蛋白饮食,其后代肝脏胆固醇基因表达会发生变化。患有前期糖尿病的鼠爸会有畸形的精子甲基化,并且下两代患糖尿病的几率增加。

  “我们和其他人已经证实了这些父系影响。”Rando说,“而要弄清它的工作机理,简直是身陷地狱。”

  而动物实验则引发了激烈争论。最大的争议出自美国华盛顿州立大学的Michael Skinner实验室。该研究小组将怀孕老鼠暴露在大剂量农药和杀菌剂中,这导致其成年子女出现器官损伤。而后代雄鼠的精子出现的DNA甲基化变异则延续了至少4代。但至少两个研究小组未能重复该数据。2010年的调查发现Skinner的一个博士后存在数据伪造行为。但2013年,Skinner团队成功重复了该结论。

  解释继代表观遗传作用机理非常困难的部分原因是,大部分研究追踪的是能被一系列因素影响的结果,例如葡萄糖、胆固醇和生育能力变化,以至于难以梳理因果关系。相比之下,Dias和Ressler利用乙酰苯则更进了一步。他们对该机理作出了一个假设。有关恐怖气味的信息以某种方式到达老鼠睾丸,导致精子DNA中Olfr151基因甲基化减弱。

  研究人员甚至采用了体外授精的方式,以确保雄鼠未将对乙酰苯的恐惧通过交往传染给雌鼠。后代依然对这种气味更敏感。但因果关系链条仍然不牢固。“有很多断开的环节。”埃默里大学发育遗传学家William Kelly指出,“它无法超越可能性和合理性范畴。我们还未能充分理解信息是如何在世代间传递的。”

一切皆有可能

  尽管许多人对该机制还摸不到头脑,但少数人认为其潜在的原理其实是一个童话故事。“不可能的事情每天都在发生。”Kelly说。例如,气味实验报告的DNA甲基化的调整有可能只是一个完全不同机制的副产品。

  一种情况可能是化学品对组蛋白的标识,这些蛋白质围绕在DNA的外层。乙酰和甲基原子团能够依附在组蛋白上,并影响附近DNA的表达。但在精子细胞形成中,DNA被剥夺了大部分组蛋白(以及它们的附属标识物)。

  然而,大约10%的人体组蛋白——老鼠为1%——被保留。它们可能将信息从上一代传递到下一代。2011年,研究人员报告称,线虫的某些与长寿有关的组蛋白标识能传递数代。去年12月,加拿大蒙特利尔麦吉尔大学实验胚胎学家Sarah Kimmins及其同事发现,喂给雄鼠低剂量叶酸能显著降低精子中组蛋白蛋白质甲基化,其后代更可能存在出生缺陷。

  科学家则提出,该机制也可能是精液中除精子以外的东西在发挥作用。研究人员还发现,缺少精囊的雄鼠后代更胖,并伴随更多的新陈代谢问题。这些结果揭示,精液中的一些分子会影响精子的基因表达和女性生殖系统。

  如果该机制涉及DNA甲基化、组蛋白或RNA,那么该领域在未来几年内可能出现重大进步,Rando预测道,“但如果是全新的东西,那可能要花费数十年时间找出答案”。

  Dias在为未来相关研究祈祷。他准备前往波士顿,参加一个重要的基因调控表观遗传学会议,以期获得更多灵感。“如果科学教会了我一些东西,那就是发生的或存在的无数方式不会打折扣。”

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