「阿茲海默（Alzheimer）的基本症狀，就是找不到回家的路。」麻省理工學院（MIT）大腦認知科學系教授、最年輕的中研院院士蔡立慧（Li-Huei Tsai）指出，65歲年長者最常談論的疾病，除了癌症，即是失智症。隨著全球人口老化，失智症者暴增，每年照顧患者投入的社會資源與成本飆升至1兆元，研究失智症的機構都在跟時間賽跑，希望幫助患者找到回家路。

蔡立慧教授指出，全球有3500萬失智症患者，阿茲海默占70%到80%的病例（約2600萬人）。在沒有任何藥物治療、甚至無法抑制病情不再惡化的情況下，阿茲海默是年長者最大的恐懼。

目前許多科學突破是了解阿茲海默的指路明燈。蔡立慧提到2012年諾貝爾醫學獎得主山中伸彌，發現誘導性多能幹細胞（iPS），可從患者體內提取細胞，導入某些基因，培養出iPS，基因圖能定位導致某病症的基因，再培植幹細胞進行修復；新的成像技術Clarity提供完整無缺的神經網絡3D影像，可用於追蹤神經元。她的實驗室目前使用光控基因技術（Optogenetics），可選擇性地將特定神經元活化或去除其活性。例如給小老鼠腦部裝上光纖，藍光一亮，馬上顯現恐懼緊繃，燈一滅又恢復正常，希望未來此技術能運用於診療阿茲海默患者。

蔡立慧強調，由於基因測序與神經迴路的研究突破，未來找出抑制阿茲海默藥物的進展充滿希望。她指出，在這樣一個大時代，要解決一個生物問題，單單靠生物不夠，必須跨領域合作才能夠達到最大效果。她現在緊密合作的夥伴有化學工程師、電腦科學家、生化工程師等，好像在一個迪士尼世界，有太多事情可以去探索。

蔡立慧日前來紐約參加美東華人學術聯誼會年會專題演講，她接受專訪時，特別提到自己由外婆照料至三、四歲，外婆年約50歲就罹患失智症，54歲過世，給她留下深刻的印象。她研究阿茲海默時經常想起外婆找不到家的惶恐臉龐，這也是她一天工作12小時、不斷跟時間賽跑，全心投入研究、嘗試解開這個百年謎團的動力所在。以下是訪談摘要：

問：您曾說外婆年約50歲就罹患失智症，研究阿茲海默時經常想起外婆找不到家的惶恐臉龐。能不能說明外婆罹患失智症對您的影響？

蔡立慧答：那是非常深刻的一幕，她的表情今天還印在我的腦海裡。有一天我和外婆出去，下起大雷雨，我們躲在公車亭裡躲雨，我跟她說：「我們回家吧！」不知道是不是打雷的關係，她忽然之間就失智了，告訴我不知道怎麼回家，看起來很失落的樣子。

阿茲海默的症狀定義，就是不知道怎麼回家。如果說我這一生可以有什麼貢獻，應該就是要釐清阿茲海默。

老年性疾病 全球急迫

問：世衛組織和歐巴馬政府迫切想搶救阿茲海默症患者，世界失智協會為何把控制失智症的時間表定在2025年？

答：這就是他們的急迫感，世界人口一直在老化，現代人的壽命愈來愈長，其他疾病如心臟病或傳染性疾病，治療不是太大問題。

有研究指出，現在英國或美國出生的嬰兒，平均壽命可到100歲。也就是說，人活愈久，愈會老到得失智症，因為失智症就是老年性疾病。65歲以上有15%的人得失智症或阿茲海默，到85歲差不多有50%。以美國罹患失智症550萬人來看，在85歲以上年齡層相當可觀。

問：您是否也有同樣的急迫感，跟時間競賽，每天工作12小時，能否談談您目前努力的成果？

答：這不是三言兩語能講清楚。研究阿茲海默的科學家，我只是其中之一，全國很多人在做，我們了解單打獨鬥進展有限，大家最好能團結起來，形成更大的平台。政府也知道阿茲海默是個大麻煩，歐巴馬也想做些事情，但提供的資金非常少，現在國家機構的預算實在很緊。去年的基因測序經費減少，這真的是個大打擊，今年恢復了之前的經費，但也已經很多年沒有增加。國家衛生總署（NIH）計畫經費20年都沒增加，大家做研究愈來愈難。

問：1999年您的研究團隊在「自然」（Nature）雜誌發表CDK5蛋白影響阿茲海默的概念，本來學界還有質疑，現在已經達成共識了嗎？

答：當初很多大藥廠開發藥物抑制CDK5，其實要找到好的藥很不簡單，這就是為何大多數藥物開發至少要十年。現在有個大藥廠有種不錯的藥，開始做臨床實驗，很多人都發現CDK5對於阿茲海默的重要性。

問：能不能濃縮精簡說明您的發現，當人體內P35蛋白分裂成釋放出P10和P25，P25失去控制，這個過程如何產生多種神經退化性疾病？

答：這非常複雜，我們的研究團隊今年初在「細胞」（Cell）雜誌發表一篇文章，專門探討P35到P25。我們製造一隻基因敲入小老鼠，牠不能產生P25，當我們把這隻小老鼠和阿茲海默轉基因老鼠相配，也就是該有阿茲海默的老鼠沒有P25蛋白，我們發現牠不會得到阿茲海默，是最驚奇的地方。

本來阿茲海默老鼠有記憶問題，腦會有損害，若是不產生P25的話，這些老鼠的記憶非常正常，腦細胞的損害也減少非常多，這就是最好證明，P25對產生阿茲海默非常重要。

問：電擊對阿茲海默有什麼影響？

答：電擊是非常尖端的想法，有用在柏金森，也有用在憂鬱症。我們是第一個阿茲海默實驗室研究電擊，剛拿到NIH的研究經費，讓我們做阿茲海默的電擊療法，目前看起來很樂觀，希望跟MIT其他工程系合作。電擊療法不是說把藥放到人體，很多藥會失敗，有的藥是因為沒效果，也有很多對人體有副作用。治療腦神經藥物的副作用通常跟腦沒有關係，而是肝臟、腎臟，或血液等反應不好，都無法到達臨床實驗階段。如果用電擊或光擊，只針對腦細胞，不會碰到其他人體部分。

問：您的團隊研究HDAC（組蛋白去乙醯酶）抑制劑，是否有副作用？

答：HDAC現在很熱門，生物科技公司都在做，效果太好了。我們主要是想把HDAC2抑制，很多實驗室也都看到同樣效果：當HDAC2抑制時，老鼠會變得很聰明。尤其對老年人或是阿茲海默症患者，抑制HDAC效果非常好。

問題是一種藥很難只抑制HDAC2，而不抑制人體其他10個HDAC。有的HDAC在別的器官如心臟、骨髓、血液很活躍，而HDAC2則是在腦部。所以沒有一個藥是單抑制HDAC2，最好的藥是抑制HDAC2和HDAC1，把兩個都抑制會有副作用。

早期控制 損害可減小

問：早期控制住阿茲海默，損害就會很小嗎？

答：對。所以可透過科學工具來判斷某些人會不會有阿茲海默。現在有阿茲海默類澱粉蛋白造影（Alzheimer amyloid imaging），以一種顯影劑打到人體，做正子斷層造影、磁振造影、腦斷層掃描。顯影劑會和類澱粉樣蛋白斑塊結合，若腦部有很多斑塊，顯影劑會亮起來。有些50歲的人雖然還沒有阿茲海默，造影可能發現很多斑塊，他將比其他人有更高機會得阿茲海默。

問：有沒有其他工具可及早發現阿茲海默？

答：阿茲海默類澱粉蛋白造影是其中之一，濤蛋白纏結現在也開始有造影技術，讓你看到腦子裡面有多少濤蛋白纏結。你能辨認出這些人，就可以及早控制病情。

問：全球多少團體研究阿茲海默？

答：不是說大家都立刻有能力做，在MIT非常幸運，很多科技從那裡發展出來，等於在波士頓和劍橋就可以馬上做。世界其他國家要花時間慢慢跟上。NIH經費不夠怎麼辦？現在很多事業有成的企業家，體悟到年老失智的後果不堪設想，他們想要資助聯邦政府不能補助的地方。這些慈善家的共通點是希望看到做得好的人合作，以團隊運作，而不是明星科學家單打獨鬥。

跨界合作 MIT像迪士尼

問：跟其他研究團隊相比，MIT的強項在哪裡？

答：MIT非常獨特，我覺得很好的地方是，我本身屬於生物領域，從事神經生物學研究，研究室對面是電機工程、生物工程、電腦科學、化學等研究室，我很榮幸能跟完全不同領域的人談阿茲海默，談腦是怎麼運作。

這些科學家看阿茲海默的角度完全不同，把大腦當一個電腦主機板。我秀給他們看成像技術Clarity是怎麼讓大腦影像立體化，其實更偏向工程，而不是生物。我們在一個大時代，要解決一個生物問題，單單靠生物不夠，你必須跨領域合作才能夠達到最大效果。我現在緊密合作的夥伴有化學工程師、電腦科學家、生化工程師等，好像在一個迪士尼世界，有太多事情可以去探索。

問：您描述阿茲海默的研究目標時好像不那麼有把握，是否因大腦牽涉的細胞和基因太複雜，有些保留？

答：那當然，很多人的疾病不單單是基因的突變有影響，其實有很多外在因素也會影響大腦的功能，最終影響到疾病的產生。比如一對同卵雙胞胎，基因完全一樣，得的病只有50%一樣。這告訴你基因只能影響部分功能和疾病，外在因素有很大影響。

問：基因圖譜的成本愈來愈低，有沒有可能促使阿茲海默研究的突破，找到解決方法？

答：基因圖譜還不夠，這就是我為何有保留，因為有太多因素影響阿茲海默和認知能力。我為什麼蠻樂觀，因為大家實驗這麼久，也經歷很多失敗，學了很多教訓，最終也得到成果。很多重大科學成就都是突然之間出現，也有可能發生在阿茲海默研究。

研究老化 跟時間賽跑

問：您說跟時間競賽，目前這個階段您最主要的研究重點是什麼？

答：以阿茲海默來說，到底每個人的病症都相同，還是有不同類型。我個人覺得阿茲海默有幾個不同種類，例如減少類澱粉蛋白，有部分的人反應不錯，但其他人沒有反應，把整個實驗的平均成果拉下來，變得不值得投入。

我認為搞懂哪些人會有反應，最終要做病人篩選；如果要研發藥物，不能只針對一種機制，要綜合機制來考慮。

問：現在很多工具似乎能預防阿茲海默，如幹細胞移植、電擊等，哪種工具對阿茲海默研究比較有希望突破？

答：我們做阿茲海默，以波士頓和劍橋來說，很大力量放在合作。其中一個計畫由麻州綜合醫院（Massachusetts General Hospital）發起，希望成立阿茲海默疾病中心，大家盡可能多互相合作，希望能得到NIH支持。

另外MIT要開始老齡化計畫，主要研究腦部老化，而阿茲海默是大目標，整合MIT不同的領域，連同麻州綜合醫院的人一起由私人慈善家贊助研究，並希望聯邦政府和私人慈善家合作。

政府給的錢不夠，但如果用私人的捐款彌補，可以從不同角度來下手。我們有幹細胞研究、Clarity、神經迴路、電機工程等等，我們有機會全部融合起來，來看大腦和阿茲海默。

新科技投入 前景樂觀

問：許多對抗阿茲海默的藥物實驗都失敗，還有幾個試驗未知，現在是悲觀，還是有些希望，值得鼓舞？

答：那要看從哪個角度來看，如果是大藥廠，已經花上億元做實驗，他們都蠻灰心，花這麼多錢沒看到成果。大家都怕再做幾個實驗又沒結果，大藥廠會說：「我不管阿茲海默了。」

可是從另一方面，學界覺得很有希望，因為我們20幾年都想要找辦法。忽然之間，現在有這麼多的工具可用，而前面20年都沒有，大家像是瞎子摸象。至少前20年做出些東西，知道什麼是對或不對。加上新科技工具，我個人覺得非常樂觀。今後五年，最多十年，我認為會有非常大的突破。

問：你是說會出現有效控制阿茲海默症的藥？

答：對。我必須澄清一點，英文說cured（治療），我很不贊成。治療要看什麼疾病，你要是得了傷風感冒，有病毒，要治療沒問題；或細菌感染，治療也沒問題。但若你有第二型糖尿病，那沒法治療，用藥或最後打胰島素，只是抑制。你一輩子都會有這個疾病，只能說控制損害。阿茲海默最好的情況也是控制，不可能治好。