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基因组学推进肿瘤研究未来发展 & 癌症神奇疗法 - 利用癌细胞自相残杀
基因组学推进肿瘤研究未来发展 & 癌症神奇疗法 - 利用癌细胞自相残杀
作者:冯丽妃 | 2016/6/28 23:00:28 | 浏览:1899 | 评论:0

基因组学推进肿瘤研究未来发展 & 癌症神奇疗法 - 利用癌细胞自相残杀

基因组学正在改变肿瘤研究,其最终目标是推进癌症的诊断、治疗、监控及最终的筛查方式。

癌症通常按照形态进行分类,这指的是病理学家在显微镜下看到的内容。“如今,癌症分类依据已经开始从形态特征转变为更有效的治疗方式,其中的主要转变在很大程度上归功于基因组研究。”美国生物技术公司亿明达(Illumina)肿瘤业务营销副总裁约翰·莱特(John Leite)近日在接受采访时说。

他表示,基因组学正在改变肿瘤研究,其最终目标是推进癌症的诊断、治疗、监控及最终的筛查方式。

影响肿瘤学未来发展

在肿瘤诊断方面,亿明达的目标是提供体细胞变异的评估。与形态学相比,基因组学可以对疾病进行分类,并告知医生一名特定患者的疾病驱动因素是什么,从而实现更好的诊断。

以骨髓增生异常综合征(MDS,白血病的一种)为例。莱特表示,该病可根据奥氏小体或环形铁粒细胞等分为很多亚类。这些子分类对病理学家有用,因为他们在显微镜下能看到小的亚结构,但其对主治医生的价值却有限。

“与之相对的是根据5号染色体部分缺失进行分类,这种分类对医生如何治疗患者很有意义。”莱特说。因为根据遗传组分,患者通常对药物来那度胺反应良好。“随着可以对更多癌症进行遗传分类,人们可以看到这一趋势,即基因组学正帮助我们根据遗传标志物来定义疾病,这些标志物可能激发肿瘤恶变,可作为治疗靶点。”

目前,亿明达正在力争成为这一领域的领导者。“我们开发从试剂盒到仪器和软件的研究方案,以改善未来的肿瘤诊断、预后、治疗和监控。”莱特说。该公司目前还在参与一些临床试验,并与制药公司合作,以开发与其疗法相匹配的诊断方式。

据介绍,该公司目前将总体目标放在转化研究市场,鼓励研究人员建立新一代的癌症干预、诊断工具和疗法。“我们的目标是为研究人员提供解决方案,尽管研究人员今天仍在使用仅供科研用的解决方案,但在不久的将来有望看到临床体外诊断检测方案。”莱特表示,该公司目前正在研究的TruSight Tumor 15试剂盒就旨在利用新一代测序技术对15个实体瘤中常常突变的基因进行全面评估,以期未来将其推向临床。

聚焦免疫肿瘤学

体细胞变异是亿明达肿瘤业务的基础。同时,该公司对免疫肿瘤学存在很大兴趣,正迅速地在这一新兴应用领域加强核心能力。

“最近一些侧重于不同免疫疗法的临床试验发现,一些原本预后较差的患者获得了有希望的治疗结果。”莱特表示,“在免疫肿瘤学方面,人们必须评估许多不同的参数,才能从整体上了解患者的免疫系统如何与癌症相互作用,确定他们是否适合免疫治疗。”

他举例说,新抗原检测或能表明一些患者是否适合接种疫苗或T细胞疗法,并可利用全外显子组测序(WES)确定。肿瘤浸润淋巴细胞则是另一个参数,可协助预测患者对治疗如何应答。“包含这些淋巴细胞(即渗透到肿瘤的免疫细胞)的肿瘤,通常意味着更积极的结果,因为它们的存在意味着患者的免疫系统在参与对抗癌症。而这个参数可通过基因表达评估。”

据介绍,亿明达的转录组或RNA-Seq方案可帮助研究人员开发诊断工具,用于上述分析过程。同时,肿瘤整体问题还包括哪些炎症过程参与了个别病例,这也是基因表达的问题。该公司产品线中的RNA-Seq或RNA Access可开展相关研究,而且这两种方法同样适用于一些免疫调控基因被癌症所利用、以“规避”个体免疫系统检测的病例。

为患者带来全方位福音

基因组学不仅能够更好地实现对肿瘤的分类和诊断,而且对于接下来的一个问题,即患者的整体风险状况怎样如何,是低风险、中等风险还是高风险的癌症也具有预后意义。

医生可利用临床因素组合以及检测到的突变,了解患者的整体风险状况。莱特表示,这些知识最终将带来更多个性化的治疗选择,从而快速准确地分配疗法与靶向药物。例如,在诊断出5号染色体部分缺失的情况下,MDS患者可根据遗传图谱选择使用药物Revlimid。再比如肺癌中多个基因(如EGFR、ALK)的突变可能需要选择特定的抑制剂。

同时,一旦患者接受治疗,医生还需要知道,这是否是依据患者的所有信息做出的适当疗法。据介绍,目前亿明达正在评估ctDNA,以监控治疗后或手术后的干预。其目的是确定患者癌症的单个突变克隆,以及监控血液中的相同变异。“在连续治疗或干预后,我们期望变异被清除,不会再次出现,因为这可能与复发相关。如果再次看到变异,这也许是一个早期警告信号,提示人们改变疗法或以不同的方式干预。”莱特说。

此外,还有其他的问题,如能否实现癌症较早期阶段筛查?病情可能如何发展?是否会复发?整体的生存概率如何?除了患者,其家人是否有风险?莱特表示,这些类型的问题目前只是基因组学潜在的研究方向,仍处于理论阶段,但有着巨大的社会意义。

癌症神奇疗法:利用癌细胞自相残杀

近年来癌症对人类健康的威胁越来越严重。科学家们一直在致力于寻找癌症的诱因及发病机制,并努力研发新的癌症治疗技术。科学家认为,癌症是人类进化过程中的副产品。因此,英国、意大利等国科学家试图利用进化理论创新癌症治疗方案,这些进化疗法包括同时针对两种基础突变实施靶向治疗以及“癌细胞自相残杀”疗法等。

基因组学推进肿瘤研究未来发展 & 癌症神奇疗法 - 利用癌细胞自相残杀 

人类与癌症的战争究竟要持续多长时间?最终人类的胜算究竟有几何?最新数据显示,人类面对癌症挑战的形势越来越严峻。美国癌症协会权威数据显示,美国人一生中患癌风险,男性为42%,女性为38%。 这样的数据在英国更为糟糕。英国癌症研究所科学家研究发现,男性和女性在一生中某个时间点患癌可能性分别为54%和48%。

更糟糕的是,这样的数据在呈上升趋势。英国麦美伦癌症援助中心调查数据显示,2015年,英国大约有250万癌症患者;癌症病例每年以3%的速度增加,或每五年会增加约40万病例。

通过这些数据我们看出,癌症已变得越来越常见。人为什么会得癌症呢?要想得到这一问题的答案,我们首先必须要清楚,癌症是我们人类进化过程中一个不幸的副产品。像人类这样的大型、复杂的动物,很容易受到癌症的侵袭, 主要原因就在于他(它)们是大型、复杂的动物。虽然,人类的进化形成了这样一种糟糕的副产品,但同时人类思想的进步也获得了对付癌症的先进治疗方法。

要想弄清楚癌症是如何出现的,我们首先要了解一个我们人类身体内一个最基本的过程--细胞分裂。我们都知道,我们每个人的生命都是以精子和卵子的结合开始的。

数天内,受精卵变成一个拥有数百细胞的球体。到18年后我们成年时,那些细胞已经分裂了无数次。甚至科学家都无法确切知道我们体内的细胞数量,关于细胞分裂的次数,科学家们也意见不同。

在人体内,细胞分裂是受到严格控制的。比如,当你最初长出手掌时,一些细胞通过“自杀”过程从而雕刻出我们的手形,让我们的手指之间切割出缝隙,这种“自杀”过程就是所谓的“细胞凋亡”,即自控性细胞死亡。 癌症的出现其实也是一种细胞分裂,但两者之间存在一个重要的差异,即癌细胞打破了我们其它细胞所遵循的受控分裂规则。

英国剑桥大学进化生物学家蒂莫西-维尔解释说,“它们是不同的有机组织。这种细胞比周围其它细胞分裂得越快,获取的营养越多,那它们将来更有可能成为癌细胞,而且它们存活和成长的可能性更大。”健康的细胞分裂是受到控制和约束的,而癌细胞的分裂则是野蛮的、不受控制的增生。“成年细胞是持续受到严格控制的,但癌细胞则失去了控制。”

癌症的形成与某些基因有关,比如p53基因。如果某些基因因为意外停止细胞生长而导致癌细胞突变,那么癌症就会以不受控制的方式疯狂生长。然而,我们人体很擅长发现这些突变。人体内有许多生物系统,它们会在突变细胞对人体产生伤害前将其摧毁。

人体内有许多“正确的”基因,它们会发出指令去杀死那些“腐败的”基因。英国弗朗西斯-克里克研究所科学家查尔斯-斯旺顿表示,“经过数百万年的进化,我们已经拥有了这种自我保护机制。它已经很好了,但仍然不够完美。”

威胁来自于极少数无法修复的“腐败”细胞。经过长期生长,这些细胞中总有个别可以长大并分裂出成千上万个癌细胞。最终,肿瘤中可能有数十亿个癌细胞。这就是癌症的严重性所在。最初的“腐败”细胞一旦分裂并形成一个肿瘤,那这个人就已经得了癌症,除非所有的癌细胞被清除。

即使只有少数几个癌细胞幸存下来,它们就能够快速分裂并复发成肿瘤。此外,癌细胞远比这可怕。只要癌细胞分裂,它就可能产生新的突变并影响自身的行为。换句话说,它们进化了。随着肿瘤中的细胞发生变异,它们也变得越来越基因多样性。

与人类、狮子、蛙类甚至细菌经过长时间进化获得基因突变一样,癌细胞也会基因突变。斯旺顿表示,“肿瘤并不是以线性方式进化。它们是以分支进化方式,即肿瘤中没有任何两个细胞是相同的。”在效果上,肿瘤细胞在进化过程中会变得越来越恶性。

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“其实,我们是在对付这些进化分支,它们会产生多样性,并让细胞从治疗中努力生存下来,最终欺骗临床治疗手段。”事实上,肿瘤一直在不断地改变它们的基因特征,这也是癌症难以治愈的原因之一。 基于此原因,斯旺顿等科学家试图通过进化手段来治疗癌症。斯旺顿是肺癌治疗领域的专家,他的研究成果或有助于形成有效的靶向治疗方案。

其实,恶性肿瘤中的细胞进化就像是一棵树不断分出新的分枝。树根部位就是在最初位置上引发肿瘤的最原始突变,这种突变是这个肿瘤中所有癌细胞都拥有的突变。从理论上讲,对这些基础突变实施靶向治疗应该可以摧毁肿瘤内所有的细胞。这种治疗方法现在已经有人在用,比如利用EGFR药可以对肺癌实施靶向药物治疗以及BRAF抑制剂可以用来攻击可能引起恶性黑素瘤的“问题”基因。

问题在于,现在这些治疗方法效果并不特别理想。在一些靶向治疗中,抗药性会随着时间推移而出现。斯旺顿表示,“这是因为肿瘤中有一个或多个细胞发生抗药性突变,从而让治疗失效。”换句话说,癌症树的一些分枝已经进化,这些分枝不会因为树干被攻击而受到影响,从而让它们更不容易受到到攻击。它们会逃避治疗。斯旺顿和他的研究团队对这一问题进行了深入研究,希望能够找到一种治疗癌症的更好方法。

平均一个肿瘤可能包含癌细胞上万亿个,其中某些细胞可能会通过进化让自己逃避那些对特定基础突变的攻击。但是,如果一种治疗方案同时针对两种基础突变会怎么样?通过进化方式同时对两种攻击形式免疫的癌细胞少之又少。斯旺顿等人就是希望能够弄清楚在癌“树干”中究竟有多少种基础突变,从而对它们同时实施攻击,最终成功摧毁每一个癌细胞。他们的计算结果表明,同时对三种基础突变实施攻击,就可以“砍倒树干”,并摧毁肿瘤中的每一个癌细胞。

然而,这种治疗方案并不经济。首先,研究人员必须要搞清楚患者究竟患了哪种癌症,从而明确他们的肿瘤中的基础突变,这样才可以应用恰当的疗法。斯旺顿解释说,“我们拿出的方案就是确定肿瘤的序列并针对每一位患者的情况形成躯干抗原。”

意大利都灵大学结肠直肠癌专家阿尔伯托-巴尔德利也一直在致力于利用进化理论解决癌细胞抗药性问题。谈到此前的研究成果,巴尔德利表示,“几乎所有的肿瘤都已变得具有抗药性。对此,我非常失望。”现在,巴尔德利正是利用抗药性研发出一种新的抗癌治疗方法。

他首先获取一些具有抗药性的癌细胞,并将这些细胞称为“纯种细胞”,然后他要求患者服用一种特定的药物,这种药物可以用来监测某一特定的“纯种细胞”是否已占领肿瘤,因为它具有抗药性。接下来,巴尔德利停止使用这种治疗癌症的药物。这相当于解除了“纯种细胞”的进化压力,从而让它们成功成活下来。

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在没有压力的情况下,肿瘤中的其它种癌细胞也有机会发展旺盛,它们可能会打败已占有主导地位的“纯种细胞”。在效果上,癌细胞之间已经开始了自相残杀。当其它种癌细胞成功立足之时,再次引入药物治疗,而这些新晋的“纯种细胞”应该还没有进化出抗药性。

巴尔德利将这种治疗方法称为“癌细胞之间的战争”。他表示,“我们利用癌细胞对付癌细胞,直到两者决出胜负,然后释放药物的压力。这个时候获胜者活力不强,并开始逐渐消失,然后其它细胞取而代之。因此,我们其实就是利用肿瘤对付它自己。我希望通过这种方式让未受药物影响的一部分细胞打败其它细胞。”到目前为止,我们还不能确定这种技术是否可行。但巴尔德利研究团队计划于2016年夏季开始实施临床试验。

这些进化疗法前景也许很光明,但更重要的是,我们要更深入地理解癌症首发部位的诸多诱因。2013年,基因研究领域最大的进展之一就是关于对癌症的认识。研究人员遍历了众多癌症患者的基因组,从而明确了30种最常见癌症突变的“鲜明特征”。这些特征包括癌症(如肺癌、皮肤癌等)DNA中的微小化学变化。英国格拉斯哥大学外科医生安德鲁-拜安金就是这项重大课题的研究团队成员之一。

拜安金表示,他们可以观测到DNA的损伤。他进一步解释说,“在皮肤癌中,如恶性黑素瘤,我们可以看到紫外线辐射的证据。在肺癌中,我们可以看到吸烟带来的损害。我们还发现,下一代已无法修复DNA。” 除了这些已知的癌症特征,拜安金研究团队还对一些罕见的癌症形成模式进行了研究,然而这些模式的诱因仍然不明朗。“要搞清楚这些诱因,还有大量的工作需要去做。”

不管是拜安金研究团队还是英国癌症研究所,他们面临的核心挑战就是要搞清楚到底是什么因素导致这些类型的基因突变。理解这些诱因,是发现新的治疗方式的关键。目前,更重要的是要聚焦如何预防癌症。现在,我们已经知道一些导致癌症的风险因素,如吸烟和日光暴晒等。

美国癌症协会首席医疗官奥蒂斯-布劳利表示,关注这些风险可以在早期预防许多癌症。他列举一组统计数据加以说明。1900年,美国人癌症死亡率为每10万人死亡65人,而仅仅90年后,每10万人中癌症致死人数已高达210人。“如果你能够说出90年中什么在快速增加,那么其中就可能有癌症诱因。如果你排除这些诱因,死亡率将大大减小。”

在过去20年间,美国癌症致死率已下降25%。布劳利表示,“这一数据的下降,其中有一半原因是对癌症的有效预防。”比如,此前可能导致无数人死亡的某些癌症已得到预防。在美国,大约三分之一的癌症死亡案例是因为吸烟引起的。英国癌症研究所表示,烟草是唯一一种得到有效控制的癌症诱因。

虽然,死亡率在下降是件好事,但总体来说癌症确认病例却呈上升趋势。原因之一是,现在的癌症诊断技术越来越发达,癌症越来越易发现和识别。还有一个原因就是人的平均寿命越来越长。

拜安金表示,“如果你足够长寿,那你就有可能患癌。”因为我们的细胞无法在我们的有生之年一直在进化保持它们的DNA。布劳利甚至认为,任何超过40岁的人,都有可能在某一时刻产生基因突变而患癌。这一说法听起来有些骇人听闻,但幸运的是我们人体的自然防护机制通常会在突变细胞成长为肿瘤之前将其摧毁。

虽然随着人类平均寿命的提高以及身体健康的改善,患癌的风险也不可避免地提高,但在更好的治疗技术方面进步也非常明显。巴尔德利表示,“希望就在前方。我坚信我们能够击败癌症,毫无疑问。有时我们会失败,因为还没有搞清楚问题的真正所在。这不是任何人的过错,这是科学的方向。”

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