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《Science 特刊》今日上线: 天大、清华、华大4篇论文背靠背
《Science 特刊》今日上线: 天大、清华、华大4篇论文背靠背
3/11/2017 3:04:14 AM | 浏览:625 | 评论:0

    3月10日,《Science》酵母合成生物特刊推出7篇研究长文,其中4篇来自中国科学家,包括天津大学元英进课题组两篇,深圳华大基因杨焕明院士和爱丁堡大学Yizhi Cai领导的合作小组有一篇,清华大学生科院戴俊彪课题组一篇。研究介绍了生物合成研究的最新突破:完成了4条真核生物酿酒酵母染色体的从头设计与化学合成。酿酒酵母总共有16条染色体,此前国际同行奋斗多年才发现了1条。国内外同行指出,这是继合成原核生物染色体之后的又一里程碑式突破,有望开启人类“设计生命、再造生命和重塑生命”的新纪元。

  在合成染色体的过程中,他们还突破了生物合成方面的多项关键核心技术,比如:突破合成型基因组导致细胞失活的难题,设计构建染色体成环疾病模型,开发长染色体分级组装策略,证明人工设计合成的基因组具有可增加、可删减的灵活性等等。这些技术将帮助在全世界的生命科学研究和相关实际应用中大显身手,其价值不可估量。

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  人工合成酵母染色体的重大意义

  人工设计与合成生命是人类长久以来的梦想,DNA编码了生命的遗传信息,基因组的合成标志着人类对生物本质的研究进入了生命合成阶段。病毒基因组的合成开启了人类基因组化学合成研究,原核生物和真核生物基因组合成的研究不断取得突破,实现了化学全合成基因组对单细胞原核生物和真核生物的生命调控。人工合成基因组的尺度和复杂度的不断提升,向科学界对生物体运作方式以及生命本质的认知提出了越来越大的挑战。

  2010年,美国科学家利用化学方法得到了能够发挥正常功能的全新支原体细胞,标志着人工合成原核生物活性基因组的研究取得重大突破。该研究同时报道了在人工合成基因组过程中,即使是单碱基对的删除也可能导致合成型基因组的失活。原核生物的基因组相对简单,而动物、植物、真菌等真核生物的DNA既丰富又复杂,来自美国、中国、英国、法国、澳大利亚、新加坡等国家的科学家形成了人工合成酿酒酵母基因组国际联盟(Sc2.0),旨在利用一系列设计原则对真核生物酿酒酵母基因组进行重新设计并化学再造。

  真核生物基因组序列信息的庞大,和当前研究对生命本质认知程度的不足,导致真核生物基因组的重新设计难度远高于原核生物。人工设计过程中出现的各种纰漏会导致携带合成型染色体细胞的生长适应性降低乃至致死,造成对现行真核生物基因组设计原则和设计方法的评价与改进难度非常大。

  癫痫、智力发育迟缓、白血病等多种人类遗传疾病和癌症的发生与染色体成环密切相关,目前尚无有效的治疗手段。以合成型酿酒酵母环形染色体为研究对象,可以加快在基因组重排、环形染色体进化领域的研究进度,为人类环形染色体疾病、癌症和衰老等提供研究与治疗模型。

  中国学者在合成酵母中的主要发现

  酿酒酵母是第一个被全基因组测序的真核生物。大尺度的设计和重建酵母基因组是对目前酵母领域知识贮备的真实性、完整性和准确性的一个直接考验。人工基因组的设计遵循三点原则:保持人工细胞生长状态接近野生型、增加基因组稳定性和增强遗传操作灵活性。

  2014年,Sc2.0已创建了一个单一的人工酵母染色体。此次国际合作,中外科学家们共完成了5条染色体的化学合成,其中中国科学家完成了4条,占完成数量的66.7%,把Sc2.0计划向前推进了一大步。

  其中,元英进带领的天津大学团队完成了5号、10号(synV、synX)染色体的化学合成,并开发了高效的染色体缺陷靶点定位技术和染色体点突变修复技术;戴俊彪研究员带领清华大学团队完成了当前已合成染色体中最长的12号染色体(synXII)的全合成;深圳华大基因研究院团队联合英国爱丁堡大学团队完成了2号染色体(synII)的合成及深度基因型-表型关联分析。

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酵母十号染色体合成流程图

  “人工合成基因组的尺度和复杂度的不断提升,向科学界对生物体运作方式以及生命本质的认知提出了越来越大的挑战。在基因组尺度的DNA合成中面临的一个巨大挑战,是定位人工基因组中影响细胞长势的序列,即缺陷(bug)。常规的排除缺陷(debugging)的方法有三种,都有费时耗力、效率不高的缺点。”元英进团队成员、“10号染色体”文章第一作者、天津大学博士生吴毅介绍说:在合成长达770kb(kb:千碱基对)的酿酒酵母10号染色体的过程中,我们创建了基因组缺陷靶点快速定位与精确修复方法,解决了全化学合成基因组导致细胞失活的难题。我们所得到的全合成酵母染色体具备完整的生命活性,能够成功调控酵母的生长,并具备各种环境响应能力。此方法在化学合成基因组研究中具有普适性,并且作为一种新颖的表型和基因组关联性分析的策略,有望显著提升我们对基因组结构和功能的认知。”

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酵母5号染色体设计流程图

  “5号染色体”文章第一作者、天津大学博士生谢泽雄说,在全面推进Sc2.0计划的过程中,我们建立了基于多靶点片段共转化的基因组精确修复技术和DNA大片段重复修复技术,解决了超长人工DNA片段的精准合成难题。同时,我们首次实现了真核人工基因组化学合成序列与设计序列的完全匹配,系统性支撑与评价了当前真核生物的设计原则。该技术的突破为研究人工设计基因组的重新设计、功能验证与技术改进奠定了基础。利用化学合成的酵母5号染色体定制化建立了一组环形染色体模型,通过人工基因组中设计的特异性水印标签实现对细胞分裂过程中染色体变化的追踪和分析,为研究当前无法治疗的环形染色体疾病、癌症和衰老等发生机理和潜在治疗手段提供了了研究模型。此外,我们发展了多级模块化和标准化基因组合成方法,创建了一步法大片段组装技术和并行式染色体合成策略,实现了由小分子核苷酸到活体真核染色体的定制精准合成。”

  清华大学的戴俊彪团队,则设计合成了12号染色体。在研究中,他们开发了长染色体分级组装的策略,即:首先通过大片段合成序列,在6个菌株中分别完成了对染色体不同区域内源DNA的逐步替换;然后利用酵母减数分裂过程中同源重组的特性,将多个菌株中的合成序列进行合并,获得完整的合成型染色体。针对12号染色体上存在的高度重复的核糖体RNA编码基因簇进行删除及工程化改造,并利用修改后的重复单元在基因组多个位点重建了核糖体RNA编码基因簇。“该工作奠定了未来对其他超大、结构超复杂的基因组进行设计与编写的基础,同时也证明了酵母基因组中rDNA(核糖体DNA)区域及其他序列均具有惊人的灵活度与可塑性。”戴俊彪表示。

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2号染色体的合成设计方案

  深圳华大基因研究院与英国爱丁堡大学共同完成2号染色体的从头设计与全合成(长770Kb),合成酵母菌株展现出与野生型高度相似的生命活性,对环境的适应性大大加强。该论文的第一作者、深圳国家基因库合成与编辑平台负责人沈玥介绍说,科研人员使用“贯穿组学(Trans-Omics)”方法,从表型、基因组、转录组、蛋白质组和代谢组五个层次系统地进行基因型-表现型的深度关联分析,证明了人工设计合成的酿酒酵母基因组可增加、可删减的高度灵活性。

  在特刊前言中,Science杂志对这一工作做高度评价:

  Sc2.0 has set out to untangle, streamline, and reorganize the genetic blueprint of one of the most studied of all eukaryotic genomes. Here they report on their development, design, construction, testing, and curation principles, which may be scalable to other, larger genomes. Ultimately, researchers aspire to remove all transposons and repetitive elements, recode UAG stop codons, and move transfer RNA genes to a novel neochromsome without causing fitness defects, while simultaneously adding features to facilitate chromosome construction and manipulation. When complete, the final synthetic yeast strain will be another milestone in our ability to work with and understand the eukaryotic genome.

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