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Nature封面:500人队列研究告诉你转移性癌症中的基因变化
Nature封面:500人队列研究告诉你转移性癌症中的基因变化
作者:叶子 | 9/12/2017 2:02:44 PM | 浏览:309 | 评论:0

Nature封面:500人队列研究告诉你转移性癌症中的基因变化

本期Nature的封面文章是比较少见的临床类文章,由Dan R. Robinson等人在Nature上发表关于人类转移癌症中DNA和RNA变化的文章。

作为密歇根肿瘤学测序计划的一部分,研究人员描述了癌症患者基因组改变的情况,为后续的研究提供了数据支持(以后做抗癌基因或者抑癌基因就可以从这篇文章的结果中找)。

癌症的大多数损害是由癌细胞从原发灶扩散到身体其他部位引起的。这些转移性癌细胞产生的基因组变化也超出了原发性肿瘤中产生的变化,其中一些变化让转移性癌细胞在抗癌治疗中生存了下来。

转移性癌症组织的分子研究可以找出克服这种抗药性的办法,但由于技术上的障碍,这类研究目前还很少。

本文作者Robinson教授等人扩展了早期研究中的一些工作,从500个转移瘤病人(称为MET500队列)中获得了转移癌组织中基因组序列和免疫应答的详细数据。

作者报道了30例原发性癌症(最常见的是前列腺癌,乳腺癌和软组织肉瘤转移瘤)转移的患者。这些患者来自美国22个癌症中心,组织样本来自20多个器官。

作者对来自转移组织样本的基因组蛋白质编码部分进行测序,并将这些外显子序列与来自同一患者的非癌组织序列进行比较。

接下来,他们从转移组织中对mRNA进行测序,并将其与参考数据库中获取的正常组织mRNA谱进行比较。这些分析提供了有关遗传突变的信息,以及表征转移灶及其支持组织的改变的基因表达谱。

分析补充了原发性癌症的基因组研究,其中许多由两个大型联盟进行:癌症基因组图谱(http:// cancergenome.nih.gov)和国际癌症基因组联盟(http://icgc.org)。

Nature封面:500人队列研究告诉你转移性癌症中的基因变化

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转移性癌组织和非癌组织进行比较

对于有癌症的人来说,这项研究有两大进展。第一,它表明在临床环境中可以克服一系列困难,来对转移性癌症进行活检,并获得每个患者的mRNA数据集。

这些困难包括从身体难以进入的地方获取组织;技术挑战(转移组织的活检与健康细胞相比通常很小,肿瘤细胞的分数可能很低);以及患者,医师和研究人员在评估风险及收益的伦理学挑战,因为目前没有证据表明,进行活检会有益于患者。

第二,这项研究提供了丰富的公开信息(http://met500.path.med.umich.edu),有助于指导未来基于精准医疗的癌症治疗方法。每个患者的活组织检查和匹配后与正常组织进行综合分析,搞清了每个样本在转移中发生了什么。

Nature封面:500人队列研究告诉你转移性癌症中的基因变化

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左边是致癌基因,右边是抑癌基因

这些分析提供了可能被药物靶向的基因突变信息;对于免疫反应和其他微环境对肿瘤的反应,也可以指导治疗选择;而且,还有一些存在于每个患者中的非致癌性DNA突变可能会指示另外一些易患癌症的突变。后者不仅对患者的治疗有影响,也可能对病人家庭进行风险管理。

值得注意的是,Robinson教授和他的同事发现,在MET500队列中,12.2%的患者在出生时就带有某些种系DNA突变,这些突变可能会增加癌症发生的倾向。也就是说,有些癌症的确是存在着家族性的特征。

这个惊人的发现与之前一项仅限于转移性前列腺癌患者的研究一致,这些患者的一部分也被包含在MET500队列里。现在需要研究更多的转移病例,来确定现在转移性癌症的诊断是否应该更重视家族性癌症风险评估。

通过将整个外显子序列与RNA-seq整合,转录组谱分析能提供临床上重要的分子信息。在MET500队列中,转移性癌症根据其mRNA谱可分为两类,增殖样和间充质转化(EMT)样。增殖性肿瘤与代谢和应激反应增加相关,而EMT样肿瘤与炎症特征相关。

另外发现,在转移癌中免疫细胞浸润程度(MImmScore)可以衡量人体免疫系统对肿瘤的反应,这个指标还能帮助选择疗法并分析临床试验中出现的免疫治疗患者反应,调节机体对靶向癌症的免疫应答。

MImmScore的最高值在肾癌和某些皮肤癌、胸腺癌中被检测到,最低值在睾丸癌和肾上腺癌癌中被检测。但是每种癌症患者中检测出的MImmScore都有高有低,一些转移性癌症(包括转移性胰腺癌,肺癌,甲状腺癌和肝癌)病人中,MImmScore在个体间的差异巨大。

转移性癌症是遗传,转录组和微环境水平多种因素影响的高度异质性疾病。与其他类似的研究相比,Robinson教授的这项研究规模是最大的,由于其广泛的重点和深入的分析,提高了我们对转移性癌症在分子层面的认识。

参考文献:Robinson D R, WuY M, Lonigro R J, et al. Integrative clinical genomics of metastatic cancer[J].Nature, 2017.

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