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2017年诺贝尔生理学的3位获奖者:发现奠定生物钟关键的机制
2017年诺贝尔生理学的3位获奖者:发现奠定生物钟关键的机制
2017/10/2 8:05:39 | 浏览:2720 | 评论:0
地球上的生命都适应了这颗星球的自转。很多年前我们就已经知道,包括人类在内的各种生物都拥有一个内在的生物钟来帮助它们预测和适应一天的规则节律。

但是这个生物钟究竟是怎样运作的呢?

杰弗理·霍尔(Jeffrey C. Hall)、迈克尔·罗斯巴殊(Michael Rosbash)和迈克尔·杨(Michael W. Young)深入钻研了我们的生物钟,并且阐释了它内在的原理。他们的发现阐释了植物、动物以及人类如何调节自己的生物节律,使其与地球的旋转保持同步

为表彰他们的发现,2017年诺贝尔生理学或医学奖,颁给了他们——

2017年诺贝尔生理学的3位获奖者:发现奠定生物钟关键的机制

2013年,杰弗理·霍尔获得邵逸夫奖时,曾向多年来作为他们研究对象的果蝇致敬——“如果没有它们,我们的研究就难以进行,更别说要取得这样的成果了。”

没错,这三位诺奖得主正是使用果蝇作为生物模型,分离出了一个控制生物正常昼夜节律的基因。他们发现这种基因可以编码一种蛋白质,这种蛋白质夜间在细胞内聚集,白天降解。他们随后确定了这个生物钟的其他蛋白质成员,发现了这个细胞内自我维持的钟表受怎样的机制控制。我们现在也认识到,其他多细胞生物(包括人类)的生物钟也遵循相同的机制。

2017年诺贝尔生理学的3位获奖者:发现奠定生物钟关键的机制

我们的生物钟以非同寻常的精密程度,使我们的生理机制适应每天截然不同的各个时段。生物钟调控着一些关键机能,如行为、激素水平、睡眠、体温以及新陈代谢。我们的健康安乐会因为外部环境和内部生物钟不匹配而受到影响,比如旅行跨越了几个时区,就会体会到“时差感”。有一些迹象表明,如果生活方式和我们内部时钟要求的节律之间有慢性的不匹配,那么这样的不匹配就和多种疾病发病率的增加存在相关。

我们的生物钟

大多数生物有机体对于环境变化会作出预测和适应。在十八世纪,天文学家让-雅克·道托思·麦兰(Jean Jacquesd’Ortous de Mairan) 研究了含羞草属植物,发现植物的叶子在白天朝着太阳舒展,而黄昏则闭拢。他想知道如果把植物长时间置于黑暗之中会怎么样。结果发现,不管有无阳光,叶子都继续维持它们正常的昼夜节律(图1)。植物似乎是有它们自己的生物钟的。

2017年诺贝尔生理学的3位获奖者:发现奠定生物钟关键的机制

图1 一个内源性生物钟。含羞草植物的叶片在白天朝向太阳展开,但在黄昏时合拢(图片上半部分)。让-雅克·道托思·麦兰将这些植物放置在持续黑暗的环境中(图片下半部分),发现叶片仍然保持着它们平时的昼夜节律,即使没有光线变化也是如此。

其他研究者发现,不只是植物,动物和人类也同样拥有生物钟,帮助我们在生理上为一天的波动做好准备。这种规律的适应被称为昼夜节律(circadian rhythm),源自拉丁文词汇“circa”(意为“大约”)以及“dies”(意为“一天”)。但我们内源性的昼夜生物时钟究竟如何工作,这还是个谜

在20世纪70年代,西莫尔·本泽尔(Seymour Benzer)和他的学生罗纳德·科诺普卡(Ronald Konopka)提出,是否有可能找到控制果蝇昼夜节律的基因。他们发现,有一个未知基因中的突变会扰乱苍蝇的昼夜节律。 他们将这个基因命名为period(周期)。 但是,这个基因是如何影响昼夜节律的呢?

2017年诺贝尔生理学的3位获奖者:发现奠定生物钟关键的机制

今年的三位诺贝尔奖得主也在研究果蝇,他们的研究目标是弄清生物钟究竟是如何运作的。1984年,波士顿布兰戴斯大学的杰弗理·霍尔和迈克尔·罗斯巴殊的团队,以及在纽约洛克菲勒大学的迈克尔·杨,成功地分离出了period基因。接着,杰弗理·霍尔和迈克尔·罗斯巴殊的研究发现,被period基因编码的PER蛋白在夜间累积,在白天降解。就这样,PER蛋白水平在24小时周期内与昼夜节律同步震荡。

自调节的生物钟机制

下一个关键目标便是弄清楚这种昼夜振荡是如何产生和维持的。杰弗理·霍尔和迈克尔·罗斯巴殊猜测,PER蛋白阻断了period基因的活动。他们推论说,使用一个抑制反馈回路,PER蛋白应该可以阻断其自身的合成,从而在一个连续的循环式节律过程中自己调节自己的浓度(图2A)。

2017年诺贝尔生理学的3位获奖者:发现奠定生物钟关键的机制

图2A,period基因反馈调节的简化图示。这张图显示了24小时昼夜振荡中按顺序发生的一系列事件。当节律基因period活跃时,对应的信使RNA被生产出来。信使RNA被转移到细胞质中,并作为模板生产PER蛋白。PER蛋白在细胞核中累积,period基因活性受到抑制。这导致了抑制反馈机制,它是昼夜节律的基础。

这个机制十分迷人,但是谜题的某些部分仍不是很清楚。

为了抑制period基因的活性,产生于细胞质中的PER蛋白质必须达到细胞核,也就是遗传信息存在的地方。杰弗理·霍尔和迈克尔·罗斯巴殊证明,PER蛋白在晚上会在细胞核里积累,但是它是怎么去到这里的?

1994年,迈克尔·杨发现了第二个不受时间影响的控制生物钟的基因“timeless”负责编码TIM蛋白;而TIM蛋白是正常昼夜节律所需的。他以十分优美的工作揭示,TIM蛋白与PER蛋白结合在一起之后,它们就能进入到细胞核中,在那里阻断了period基因的活性,让这个抑制反馈回路得以闭合成环(图2B)。

2017年诺贝尔生理学的3位获奖者:发现奠定生物钟关键的机制

图2B 一个简化的昼夜节律钟的分子组成。

这样一个反馈调控机制解释了细胞蛋白水平的振荡是怎么产生的,但问题还没完全解决:这种震荡的频率又是受什么控制的呢?迈克尔·杨则发现另一个基因“doubletime”所编码的DBT蛋白可以延迟PER蛋白的积累。这让人们得以一窥细胞是如何调节其蛋白振荡以更好地匹配24小时周期。

三位诺奖得主的这个范式转移级别的发现,奠定了生物钟关键的机制基础。接下来几年,生物钟机制中的其他分子元件也被发现,解释了生物钟的稳定性及功能。例如,今年的诺奖得主们发现了激活周期基因的需要的另几个蛋白,以及光让生物钟同步所需的蛋白。

给人类的生理机制计时

生物钟涉及到我们复杂生理机制的多种方面。我们现在知道了包括人类在内的所有多细胞生物都使用了类似的机制来控制昼夜节律。我们的大部分基因都受到生物钟的调节,因此,一个精心校准过的昼夜节律会调整我们的生理机制来适应一个昼夜内的不同阶段(图3)。自从三位获奖者做出这些开拓性的发现以来,昼夜节律生物学已经发展成为一个广泛而高度活跃的研究领域,对我们的健康和幸福有着重要影响。

2017年诺贝尔生理学的3位获奖者:发现奠定生物钟关键的机制

图3 生物钟让我们的生理能够预测并适应一天的不同阶段。我们的生物钟可以帮助调节睡眠、进食、激素释放、血压和体温。

今年的诺贝尔奖,也同样是鼓励开放与合作的一个奖项——生理学奖的三位获奖人,原本是独立地成功克隆了关键基因,之后又走到一起合作研究的。

据霍尔回忆,那时霍尔实验室里的一名女研究员希望向杨借用TIM蛋白的抗体,结果杨第二天就将抗体送到了霍尔的实验室。在收到抗体时,女研究员非常惊讶:“啊?这才第二天啊,这是怎么回事?”霍尔回答:“更好的时代已经来了。”

——迈克尔·杨用行动表明,科学家们独占研究材料、为了竞争而保密的愚昧时代已经过去。今后是开放和合作的时代。

2017年诺贝尔生理学的3位获奖者:发现奠定生物钟关键的机制

不论你是今晚打算熬夜,还是计划明天准时早起,都请花几秒钟念一下这三个名字:

杰弗理·霍尔(Jeffrey C. Hall)1945年生于美国纽约。他1971年于西雅图市华盛顿大学取得博士学位,1971年~1973年在帕萨迪纳市加州理工学院做博士后研究,1974年入职沃尔瑟姆市布兰迪斯大学。2002年,他被缅因大学聘任。

2017年诺贝尔生理学的3位获奖者:发现奠定生物钟关键的机制

迈克尔·罗斯巴殊(Michael Rosbash)1944年生于美国堪萨斯城。他1970年于坎布里奇市麻省理工学院取得博士学位,此后三年,他在苏格兰的爱丁堡大学做博士后研究。自1974年起,他于美国沃尔瑟姆市布兰迪斯大学任职。

2017年诺贝尔生理学的3位获奖者:发现奠定生物钟关键的机制

迈克尔·杨(Michael W. Young)1949年生于美国迈阿密。他1975年于奥斯丁市得克萨斯大学取得博士学位,1975年~1977年 在帕洛阿尔托市斯坦福大学做博士后研究。1978年起,他在纽约市的洛克菲勒大学任职。

2017年诺贝尔生理学的3位获奖者:发现奠定生物钟关键的机制

感谢他们的贡献。

“我感到很抱歉,让学生熬夜研究熬夜对健康的危害。”据鬼谷藏龙讲,他的一位研究昼夜节律的老师曾经如是说。

    大数据分析世界闻名的诺贝尔奖                          

    诺贝尔(Alfred Nobel)在1895年创立诺贝尔5 个奖项,分别是医学奖、物理学奖、化学奖、文学奖及和平奖,自1901年开始颁发。

    第6个奖项是经济学奖,由瑞典中央银行在1968年设立,以纪念诺贝尔本人。

    世界上众所关注的诺贝尔奖将于下周陆续公布,你知道至今共有多少人赢得诺奖、谁是最年长得主、抱回多少奖金吗?看下列大数据得出的结果:

    曾有6名得主拒绝诺奖

       当中仅2人是自己不愿接受,分别是1964年拒领文学奖的法国作家沙特(Jean-Paul Sartre),以及1973年拒绝与美国国务卿季辛吉(Henry Kissinger)共享和平奖的越南和谈代表黎德寿(Le Duc Tho)。

    *至今最年轻得主

       是17岁的巴基斯坦女孩马拉拉(Malala Yousafzai),她在2014年获得和平奖。

      至今最年长得主

      是2007年以90岁高龄赢得经济学奖的俄裔美国人赫维兹(Leonid Hurwicz)。

    *获诺奖最多的大学  

    有18名得主隶属于2所大学,分别是美国史丹佛大学和加州大学柏克莱分校。

    *至今有28名英语作家赢得文学奖,胜过法语(14 人)、德语(13人)和西班牙语(11人)作家。

    *48名女性勇夺诺贝尔奖

       其中居里夫人(Marie Curie)2度获奖(1903年物理奖及1911年化学奖)。经济学和物理奖是女性最难赢得的2个奖项,至今分别仅1 人和2人获此殊荣。

    *评审49次决定让得主从缺,和平奖赢家19度从缺,最近一次是在1972年。

    *经济学奖平均得奖年龄是67岁,居所有奖项之冠。物理奖得主最年轻,平均年龄55岁。

    *自1901至2016年,已有911人获得诺贝尔奖,当中1/3生于美国。


       今年每个奖项将各颁发900万克朗奖金,若有数位得主,将共享奖金。文学奖得主最可能一人抱回所有奖金。

       截至2016年底,诺贝尔奖基金会(Nobel Foundation)管理的资产价值达42亿克朗。

     

    你变丑和变笨的原因,他们终于研究出来了…

    2017年诺贝尔生理学的3位获奖者:发现奠定生物钟关键的机制

    就在澳洲时间10月2日

    晚上8点30分

    2017年诺贝尔生理学和医学奖颁布了!

    获奖者是

    杰弗理·霍尔

    (Jeffrey C. Hall)

    迈克尔·罗斯巴殊

    (Michael Rosbash)

    迈克尔·杨

    (Michael W. Young)

    他们获奖的研究是:

    为什么越来越多的人发现

    自己开始变丑变胖变笨了?

    而原因也很简单:熬夜!

    这三位科学家深入钻研了我们的生物钟

    并且阐释了它内在的原理

    阐释了植物、动物

    以及人类如何调节自己的生物节律

    使其与地球的旋转保持同步

    同时还列出了当生物节律与地球的旋转

    不同步时,所能造成的影响。

    翻译成人话就是:

    “他们解释了一下

    为什么半夜总有人不睡觉而是修仙

    以及修仙所造成的危害。”

    可能有人会觉得,熬夜多大点事,自己身体好着呢,只要熬夜之后多休息,再补回来就行了呗,怎么可能还变丑变笨呢?

    如果你这样想,那你可太天真了…

    因为随着研究的深入,三位科学家发现,昼夜节律的紊乱,与内分泌代谢疾病,例如肥胖、糖尿病、高血压、高血脂、严重的脑部疾病,例如阿尔茨海默病,乃至肿瘤的发生发展都有关联。

    简而言之,2017年如此重磅,受全世界关注的诺贝尔医学奖,其实就在告诉所有人一件很简单的事:

    在正确的时间做正确的事,按时吃饭,到点睡觉,别熬夜了!

    2017年诺贝尔生理学的3位获奖者:发现奠定生物钟关键的机制

    到底这个神奇的生物节律是怎么研究出来的呢?

    / 01/

    人体内有神奇的时钟基因

    说起这三位获奖者对生物钟基因的研究,那可要从2003年开始说起了。

    当时杰弗理·霍尔教授在美国加州大学旧金山分校神经科学部门进行博士后研究工作,他研究的就是一个奇怪的经常早睡早起的家族。

    这个家族成员总在凌晨3、4点起床,晚上6、7点就睡觉。这和大部分人的生活习惯大不相同。可是奇怪的是,他们这种独特的生活习惯源于家族成员身上的一种名为“PER2”的基因发生了突变,这是一种管睡觉的基因,正是这突变导致他们的早起早睡。

    2017年诺贝尔生理学的3位获奖者:发现奠定生物钟关键的机制

    研究人员为了更具体的研究这种睡觉基因,就把这种基因转到了小白鼠的身上。奇怪的事情发生了,拥有这种基因的小白鼠不仅开始早睡早起,而且吃嘛嘛香。

    研究人员发现,小白鼠拥有这种睡觉基因之后,连带着管吃饭的PER1基因也突变了,而因为吃得更多,还导致了这群小鼠发胖,肥胖问题紧随而来。

    2017年诺贝尔生理学的3位获奖者:发现奠定生物钟关键的机制

    此类基因又称时钟基因。在正常情况下,它们会在相同的时间打开和关闭,以保持睡眠和饮食周期的均衡。

    但如果其中有基因发生突变,就将打破这一环节,从而使得机体的各种生物钟不能步调一致。

    诺贝尔奖委员会表示:“(获奖的)杰弗里·霍尔等三人的研究是先驱性的,他们克隆出时钟基因,让大家进一步认识到这种神奇的规律现象。”。

    2017年诺贝尔生理学的3位获奖者:发现奠定生物钟关键的机制

    / 02/

    熬夜会打破人体内精妙的时钟

    疾病匍匐而来

    有关睡眠的奇妙故事还没完。获奖者之一的迈克尔·罗斯巴殊教授,说起了一组罕见病例。近二十年来,各国医生发现了一些“睡不着觉的家族”,这些家族的人得了怪病,就是至少三四十年都没好好睡过。

    他逐渐发现,这些罕见病人的大脑下丘脑、杏仁核等区域存在着控制节律的基因突变或紊乱。

    “我们已发现一些经典的节律基因,它们很精细地工作着,相互钳制,此消彼长。它们还通过大脑神经调控着全身的器官,让大家有节律地工作着,由此也形成精妙的外周节律环,这样全身其实存在着大量的节律相关基因。

    一旦打破,会出现问题,疾病可能匍匐而来。”

    2017年诺贝尔生理学的3位获奖者:发现奠定生物钟关键的机制

    迈克尔·罗斯巴殊教授说,2013年,他在一项肥胖研究就发现,通过调节小鼠体内LGR4基因开关,可以影响肥胖的发生。

    简单说,如果在小鼠体内去除这个LGR4基因,小鼠的体重会减轻,各项代谢指标,包括血糖、血脂、血压等,均明显好转。

    他们研究进一步发现,LGR4基因其实具有某种节律基因的特征和功能,它会控制小鼠体内某些代谢功能的延迟或提前。

    敲掉一个基因就会出现这个现象,而长期的昼夜颠倒、节律紊乱,就更可能引发一些不可思议的变化。

    2017年诺贝尔生理学的3位获奖者:发现奠定生物钟关键的机制

    2017 年的诺贝尔生理学和医学奖得主Michael Rosbash

    另一位获奖者,迈克尔·杨在2015年的一项研究中发现,由于熬夜缺乏睡眠,神经突触部分被星形胶质细胞大量吞噬。

    这些星形胶质细胞像是微型的吸尘器,当大脑连接变得衰弱和分裂的时候,就会开始清除神经突触细胞,从而减少了神经递质,导致大脑神经传导变慢、反射时间变长。所以熬夜将造成大脑开始吞噬自己。

    2017年诺贝尔生理学的3位获奖者:发现奠定生物钟关键的机制

    同时,慢性睡眠限制(连续五天保持熬夜)将导致小胶质细胞激活的迹象增加。由于小胶质细胞的低水平持续激活可导致严重的脑部疾病,例如阿尔茨海默病(老年痴呆症),和其他形式的神经变性都观察到持续的小胶质细胞激活。

    他还发现,调节节律的关键基因失效后,会促使肿瘤发生。

    此外,不按时吃饭、不按时睡觉,不仅引发肥胖,还会引发糖尿病、高血压、高血脂等代谢疾病。

    2017年诺贝尔生理学的3位获奖者:发现奠定生物钟关键的机制

    因为这三位得主极有创意的发现,昼夜节律学已经发展成为一个涉及面广且动态发展的学科领域,并且一定会对人类做出巨大贡献。

    / 03/

    生物钟研究的现代提示:

    在正确的时间做正确的事

    到点就该睡觉,到点就要吃饭,这个“到点”,说的就是一种节律。

    许多医生在得知2017年诺贝尔奖的归属是人体节律时,他们表示,正是因为生物体这种奇妙节律现象吸引着科研人员前赴后继地投入这项研究。

    始于好奇,终于使命。杰弗里·霍尔等三人,随着研究的深入逐渐认识到,这是一把认识生命、认识疾病的重要钥匙。

    节律生活,乃至天人合一,道理是古老的,但其具体作用机制乃至影响,正被科学家逐渐认清。

    2017年诺贝尔生理学的3位获奖者:发现奠定生物钟关键的机制

    倒时差、熬夜、借咖啡提神……在医生看来,现代人的很多行为与进化而成的某些节律背道而驰,对健康造成的不利影响正被逐步发现。

    杰弗里·霍尔教授说,很多职业需要值班或跨时区旅行,这是对人体本身的昼夜节律,或者说生物钟的一种挑战。

    “如果人体生物钟不能很好地与昼夜节律匹配,可能进一步影响机体其他功能,比如免疫和内分泌功能,影响生活质量。

    对于生物节律及其基因机制的研究有助于人类更好地了解自身,有望克服昼夜节律对职业能力的限制。”

    2017年诺贝尔生理学的3位获奖者:发现奠定生物钟关键的机制

    2017 年的诺贝尔生理学和医学奖得主杰弗里·霍尔(Jeffrey C. Hall)

    那么,生物钟已经乱了,是不是就没救了?

    并不是,人体有奇妙的自我调节功能。

    “长途旅行会出现时差,对时差的调整就是人体的一种自我调节,比如在飞机上,会通过调整饮食供应时间来帮助你调节时差——本该是平时睡觉的时间,却给你来一份正点的正餐。”

    杰弗里·霍尔告诉人们,这些例子提示,良好的睡眠习惯或有规律地吃饭,会对人体的生物钟起一个重新设定的作用。

    / 04/

    直到2017年人类才知道

    一个行为可以由基因来控制

    生命体适应地球环境的一个重要表现就是,感知并适应地球各种周期的变化,比如昼夜节律(夜伏昼出)、季节变化(冬眠)等。

    这种行为几乎普遍存在于从低等到高等的各种生命体内,细菌、藻类,直到哺乳动物,乃至人类。

    “在这一发现之前,人们从未想到过,一个行为可以由基因来控制。”

    这三位获奖者在领奖时说,自从孟德尔发现遗传规律,大家知道基因可以控制生命体的一些基本特征,比如种子的大小、眼睛的颜色等,

    但一种相当复杂的行为也可以由基因来控制,这还是第一次。

    2017年诺贝尔生理学的3位获奖者:发现奠定生物钟关键的机制

    这也是诺贝尔奖第一次颁给昼夜节律的研究领域,尽管生命科学界的同行已经期待了好多年,感到这个领域应该获奖,因为它涉及到了如此基础的生命活动,已经成为一项经典研究。

    “其实,最应该得这个奖的是美国分子生物学家西摩·本泽,他已在2007年去世。”这三位获奖者在领奖时说,“我们基本都是本泽的晚辈。

    上世纪七十年代,本泽曾在果蝇身上发现通过基因变异,可以将果蝇的生物钟调快、调慢,甚至关闭。

    虽然这未解释生物钟如何运作,但却踏出了关键一步。

    在这个基础上,1984年,三位获奖者发现并克隆出了这个基因,将其命名为PER,周期基因(period gene)的缩写。

    随后,他们又发现了一系列相关的生物钟基因。迈克尔·罗斯巴什解释,控制生物钟的基因仿佛构成一个钟摆,PER是其中的重要一环,而其他生物钟基因和它一起“摇摆”,来调控生命体的生物节律。

    2017年诺贝尔生理学的3位获奖者:发现奠定生物钟关键的机制

    2017 年的诺贝尔生理学或医学奖得主迈克尔·罗斯巴什(Michael Rosbash)

    / 05/

    模式生物“果蝇”

    摘得的第五个诺贝尔奖

    这是果蝇作为模式生物,第五次帮助科学家摘得诺贝尔奖。

    由于果蝇的基因组相对简单,繁殖速度又快,所以在研究很多生命现象时,它都是科学家的有力助手。此前的1933年、1947年、1995年和2011年,科学家四次因研究果蝇而摘得诺奖,今年,生物钟的研究让果蝇再次引人瞩目。

    迈克尔·罗斯巴什介绍,这次的获奖者几乎都是果蝇的研究专家。他们发现携带PER基因的果蝇突变体中,昼夜活动节律被打乱了,在本应安静的晚上,却表现得和白天一样。

    经过多年持续探索,生物节律如今已成为生命科学研究中动物行为方面分子机制最为清楚的领域之一。比如,哺乳动物的PER基因有三个拷贝,这些基因上的那些氨基酸的突变会引起生命体怎样的行为,都有详细的研究,

    “可以说,生物钟的研究已经深入到了原子水平。”

    2017年诺贝尔生理学的3位获奖者:发现奠定生物钟关键的机制

    生物钟控制着人类的行为和代谢。控制生命节律的一个核心基因CRY最早在植物中被发现,作为蓝光受体发挥功能,后来才发现它也是生物钟中央振荡器的关键基因,参与众多生理反应调控。后来还发现它参与感应磁场,在鸟类迁徙中发挥重要功能。

    迈克尔·杨教授说,我们对于人体节律的这些发现。正在解决很多实际问题,也在为个性化医疗提供可能。

    比如,人体大脑内松果体分泌的褪黑素,可能影响人的昼夜节律,被广泛用于调节睡眠。

    现在,不少手机应用可以记录人的睡眠、运动情况,并由此推断每个人的生物钟,这为某些药物的给药时间提供了参考。

    同时,在一天中,有些时段癌症细胞生长比较快,那么抑制癌细胞的药物在此时使用,效果可能最为明显。

    在植物领域,生命节律的调控还可帮助植物获得更高的产量。

    2017年诺贝尔生理学的3位获奖者:发现奠定生物钟关键的机制

    2017 年的诺贝尔生理学或医学奖得主迈克尔·杨(Michael W Young)

    / 06/

    结语

    顺便一提在这项研究的过程中他们也会熬夜所以一句话概括他们的研究就是:

    “诺贝奖获奖者熬夜研究了熬夜的危害”…

    最后,你知道诺贝尔奖金多少钱吗?900 万瑞典克朗,相当于 740 万元人民币!

    所以,以下是一组价值740 万元的建议:

    该睡觉的时候就去睡觉,别磨磨唧唧

    充分利用早上的时间学习和工作,因为此时效率最高

    下午和傍晚时健身效果更好

    最最重要的是: 不要熬夜! 不要熬夜! 不要熬夜!

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