图：Basis的包装照片。

今年三月份的时候，前任哈佛大学医学院院长（2007-2016年在任），内分泌学泰斗Dr. Jeffrey Flier做了一件让我非常敬佩的事情，用英文单词ballsy来形容更为恰当：

他在波士顿环球报发表了一篇公开评论文章，批评一个叫Elysium Health的保健品公司，借用七位诺贝尔奖得主和十四位知名教授的光环，宣传营销一个还没有被科学研究证实对人有效，叫Basis的“延年益寿丹”。这其中还包括人类基因组计划中的大咖级人物George Church。

图：Elysium Health公司网站上列出的科学顾问，包括七位诺贝尔奖得主。

Basis到底是什么

Basis的主要成份是NR（烟酰胺核苷, 也被叫做Niagen），和在蓝莓内提取的抗氧化剂 - 紫檀芪（Pterostilbene）。

NR和另一个市面上也常见到的保健品NMN（烟酰单核苷酸），都是辅酶NAD（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）的前身，维生素B3的衍生物。服用NR或者NMN就是希望在体内可以被转化成NAD。

NAD又有什么好处呢？

NAD是体内许多重要酶反应不可缺少的辅助剂。NAD的水平会伴随着年龄的增长而降低。研究人员发现NAD可以延长酵母[2]，线虫[1]，果蝇[3]和小鼠[4-6]的寿命。

可是服用NAD就会有好处吗？

研究发现摄取的NAD在体内会很快的被代谢酶降解。代谢酶会随着年纪而增加，和NAD正好相反。这也是NAD水平降低的重要原因。这个研究结果意味着单纯的服用NAD不会有太多的作用[7]，应该要同时抑制代谢酶的活性才有益。

图：NR的化学结构

图：NR，NMN, NAD之间转换的化学反应

虽然市面上已经有好多含有NR ，NMN，NAD的保健品，这些药物对人体的安全性，副作用和药效都还没有被证实。最近，日本开始了NMN的一期人体临床试验[9]。美国也开始了几个NR的一期临床试验[10]。

然而，这些试验目前只是：

1）看NMN和NR是否安全, 什么剂量是安全的；

2）决定可以用于下一期临床试验的剂量；

3）确认它们是否能够在体内增加NAD的浓度。

最近的一篇报道让12名志愿者服用了100，300，1000mg的NR。有三天早上空腹服用测试剂量，每次服药之间间隔七天[8]。血液NAD水平增加很少，最后只是看到NAD的代谢物组浓度增加了。

参考文献10里面列举了在美国进行的三个一期临床试验的主要终点, 这些主要终点都只是看毒性。而最重要的问题：NMN, NR, NAD在什么剂量能有药效，还要等待二期三期更大规模的试验。

第三个临床试验就是和Elysium 公司合作的，测试的剂量是250mg和500mg。Basis每片含NR 250mg, 每次建议吃2粒。

这就意味着，虽然Elysium还没有确认NR对人体的毒性剂量，更不用提是否真有“提高细胞健康”的作用和有益剂量, 就已经开始把它当作保健品来卖，甚至在公司的网站上宣传可以让人活得更健康更长。

美国的法律是假设无罪，除非你能证明确实有罪。同样的，我对这些保健品的观点也类似：假设无效，除非能证明有效。还没有证明安全有效就拿出来卖，和挂羊头卖狗肉有什么区别？

我们对最终人体临床试验的结果翘首以待！

 

学术泰斗说了些什么？

图：Dr. Jeffrey Flier. 来自于哈佛医学院网页

下面我就把Jeffrey Flier的这篇文章的主要内容概括给大家听听。

他文章的标题就旗帜鲜明：Dietary Supplements：Nobel or ignoble.

这里的Dietary Supplements就是我们通常所说的保健品。我的保健品系列的第一篇就介绍了保健品≠药，感兴趣的读者可以去看看（戳我戳我）。Nobel在这里指诺贝尔奖的光环。Ignoble是“可耻”的意思，同时也和nobel押韵。

JeffreyFlier首先提到保健品的监管与处方药不同。保健品不可以宣传有治愈某个特定疾病的疗效，但是可以不负责任的，无证据的声称可以影响身体的“结构和功能”。

他指出整个保健品行业的业界标准是非常不规范和颇具争议的。很多保健品并不含有标签上所注明的成分或者声称的剂量，甚至有些保健品还含有有害的污染物质。然而美国食品药品监督管理局（FDA）和司法系统却无力承担相应的监管任务。

提到的ElysiumHealth，一个由顶级风投公司投资建立的保健品公司，开创了保健品行业的全新的商业模式。Elysium把两个市售的有似是而非作用的“天然分子”，NR和紫檀芪，合并起来做成了一个新的保健品，弄了一个漂亮的包装，起名为Basis。

为了在众多的竞争者中脱颖而出，Elysium聘请了麻省理工学院的知名教授LeonardGuarente, 担任公司的科学创始人和公众形象代理。

Leonard Guarente曾尝试把药物通过FDA监测，从而获得批准上市。但是，他在此过程中屡屡受挫，继而另辟蹊径，加入Elysium，并帮助招募了七位诺贝尔奖得主和十四位知名教授做Elysium 公司的科学顾问。通过使用复杂的广告宣传和社会媒体传播，利用著名科学家的光环来宣扬含糊不清的健康益处，公司直接向消费者出售Basis。

2015年，波士顿环球日报报道了Elysium公司的成立，同时提到了两位哈佛大学的诺贝尔奖得主是这个公司的科学顾问。当时作为哈佛医学院院长的Jeffrey Flier，听到了很多哈佛教授们的意见。教授们认为除了金钱利益，没有别的更好的理由可以解释这两位诺贝尔奖得主的行为。

JeffreyFlier自己觉得这不太可能，但也找不出其他更合理的解释。

于是他就去和几位认识的诺贝尔奖得主讨论这个问题。

第一位是Eric Kandel，哥伦比亚大学的著名神经生物学家，也是Elysium的科学顾问团的主席。虽然，他现在已经87岁了，却依然活跃在科研领域的大众视野之下。

他引用了三个重要的理由解释自己为什么会同意成为Elysium的科学顾问：

1）研发新的抗衰老药物的重要性。

2） NR的科学机制的可能性。

3）Elysium对临床试验的承诺。

当Jeffrey Flier提醒他Elysium的产品现在还没有任何临床试验的结果，可是已经有好多人在服用的时候，他也承认对这个不赞同，并且希望今后这种做法会改变。尤其对把诺贝尔奖作为卖点和营销的手段感到尴尬。

另外五位科学顾问赞扬Elysium试图研发安全有效的天然产物的公司策略。所有人都强调了临床试验的重要性。但是，没有人清楚临床试验的设计细节和结果分析。他们没有一个人建议大家现在吃Basis.

JeffreyFlier认为，虽然Elysium的科学顾问们的出发点是美好的，即使Basis在细胞和动物上有一些作用，根据药物开发的传统经验，结果很大可能是骨感的-Basis不太可能改善人的健康。毕竟细胞，动物和人有很多的不同。

Elysium这个公司的商业宣传模式就是一个矛盾体。

一方面，它在轻度监管和不需要强有力证据的保健品市场销售，借用知名科学家的光环，在营销广告上夸大宣传意图进行的人体临床试验，对销售额的重视超过了对药效的关注。

另一方面，他们认为自己是保健品行业的革新：吸引著名的科学家。利用科学家的专业知识对产品试验严格把关，用对待药物研究的严谨态度来研究保健品。

这两个立场哪个更接近现实？Jeffrey Flier建议科学顾问们可以利用他们的影响力来推广第二个版本。

怎样来做到这个呢？

不允许他们的诺贝尔奖荣誉成为营销的工具，并且坚持Basis和任何将来的衍生物在上市之前都被证实有效，即使法律上没有这样的要求。

这么做说不定可以真正的开创先河：保健品背后的“骰子”科学（暗指保健品的效果大多没有定论），最终向传统医学研究的严谨求实靠拢。

最后有兴趣的读者可以去看看Jeffrey Flier的原文 （链接在下面）。国内的读者可能会看不了。其实Jeffrey Flier已经爽快地同意随心来翻译全文，可是最后的授权要来自于波士顿环球日报。一旦获得授权，就把翻译的全文发出来和大家分享。

英文原文链接：

https://www.bostonglobe.com/opinion/2017/03/30/dietary-supplements-nobel-ignoble/e5E6Cklw3RxlExEtGJe6mL/story.html

文中提到的分子的英文全称：

NR：Nicotinamide Riboside，又叫Niagen, 烟酰胺核苷

NMN：Nicotinamidemononucleotide，烟酰单核苷酸

NAD：Nicotinamideadenine dinucleotide，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸

 

参考文献：

1.  Tissenbaum,H.A. and L. Guarente, Increased dosage ofa sir-2 gene extends lifespan in Caenorhabditis elegans. Nature, 2001. 410（6825）：p. 227-30.

2.  Kaeberlein, M., M. McVey, and L.Guarente, The SIR2/3/4 complex and SIR2alone promote longevity in Saccharomyces cerevisiae by two differentmechanisms. Genes Dev, 1999. 13（19）:p. 2570-80.

3.  Rogina, B. and S.L. Helfand, Sir2 mediates longevity in the fly through apathway related to calorie restriction. Proc Natl Acad Sci U S A, 2004. 101（45）：p. 15998-6003.

4.  Zhang, H., et al., NAD（+）repletion improves mitochondrial andstem cell function and enhances life span in mice. Science, 2016. 352（6292）：p. 1436-43.

5.  Mills, K.F., et al., Long-Term Administration of NicotinamideMononucleotide Mitigates Age-Associated Physiological Decline in Mice. CellMetab, 2016. 24（6）：p. 795-806.

6.  Fang, E.F., et al., NAD+ Replenishment Improves Lifespan andHealthspan in Ataxia Telangiectasia Models via Mitophagy and DNA Repair.Cell Metab, 2016. 24（4）：p. 566-581.

7.  Camacho-Pereira, J., et al., CD38 Dictates Age-Related NAD Decline andMitochondrial Dysfunction through an SIRT3-Dependent Mechanism. Cell Metab,2016. 23（6）：p. 1127-1139.

8.   Trammell, S.A., et al., Nicotinamide riboside is uniquely and orallybioavailable in mice and humans. Nat Commun, 2016. 7：p. 12948.

9.   Clinical Trial registration numberUMIN000021309: 

Assessment of the safety of nicotinamide mononucleotide（NMN）in healthy subjects; phase I study. 

The clinical trial to evaluate metabolic-syndrome-relatedparameters to develop NMN as Foods with Function Claims.

Available at https://upload.umin.ac.jp/cgi-open-bin/ctr/ctr.cgi?function=brows&action=brows&type=summary&language=J&recptno=R000024575 .

10.  Three clinical trials in US:

A）. Study Title: Safety andEfficacy of Nicotinamide Riboside Supplementation for Improving PhysiologicalFunction in Middle-Aged and Older Adults.

Clinicaltrials.govidentifier: NCT02921659;

Sponsor: University ofColorado, Boulder.

Collaborator: ChromaDex, Inc

PrimaryOutcome: Incidenceof treatment emergent adverse events [Time Frame：6 weeks], self-reported sideeffects, vital signs, hematology, liver enzymes, markers of kidney function andblood chemistry.

B）.Study Title: ARandomized, Double-blind, Placebo Controlled Parallel Study Investigating theEffects of Niagen™（Nicotinamide Riboside）on Niagen™ Metabolites in HealthyAdults.

Clinicaltrials.govidentifier: NCT02712593;

Sponsor: KGK SynergiseInc;

Collaborator: ChromaDex, Inc

PrimaryOutcome: Changein Urinary Methylnicotinamide [Time Frame：8 weeks]

C）.Study Title: ARandomized, Double-blind, Placebo Controlled Study to Evaluate Safety andHealth Benefits of Basis™ Among Elderly Subjects.

Clinicaltrials.govidentifier: NCT02678611

Sponsor: KGK SynergiseInc;

Collaborator: Elysium Health

PrimaryOutcome: Bloodpressure [Time Frame：8 weeks], Safety Blood Parameters, [CBC, electrolytes（Na, K, Cl）, kidney function（creatinine）, liver function（AST, ALT, GGT andbilirubin）]; Heart Rate