用户名:  密码:   
网站首页即时通讯活动公告最新消息科技前沿学人动向两岸三地人在海外历届活动关于我们联系我们申请加入
栏目导航 — 美国华裔教授专家网科技动向生物医学
关键字  范围   
 
Jacqueline Bromberg:mtDNA能够唤醒休眠癌细胞,导致癌症复发
Jacqueline Bromberg:mtDNA能够唤醒休眠癌细胞,导致癌症复发
11/12/2017 3:04:19 PM | 浏览:146 | 评论:0

癌细胞真的太顽强了,奇点糕觉得,它们内部一定流传着一句格言——“杀不死我的只会让我变得更强。”纵然我们有着诸多治疗手段,但与癌细胞的斗争都只能谈得上阶段性胜利。因为这些坏蛋们总有方法逃脱制裁,躲到身体的其他角落卧薪尝胆,等待东山再起。有临床调查表明,乳腺癌在治愈二十年以后,仍旧保留着复发的可能性。

按理说,这些逃过一劫的癌细胞就算贼心不死,应该也没什么战斗力了。在许多的癌症中,研究者都观察到了治疗之后,癌细胞线粒体DNA(mtDNA)的损伤,乃至整个mtDNA拷贝的丢失[1-3]。在经过激素治疗(例如他莫昔芬)之后,雌激素受体(ER)阳性乳腺癌细胞内的mtDNA减少了70%-90%。这些癌细胞能量代谢变慢,虽然还没死,但也没有力气兴风作浪,开始了“冬眠”。

到底是谁手欠把癌细胞叫醒了呢?近期发表在《美国国家科学院院刊(PNAS)》上的一篇研究为我们抓住了凶手[4]。

纪念斯隆•凯特琳癌症研究中心(MSK)Jacqueline Bromberg博士领导的研究团队发现,“冬眠”癌细胞的微环境竟然会分泌包含mtDNA的外泌体,给癌细胞“雪中送炭”!科学家看到携带整套mtDNA的外泌体与癌细胞里的线粒体“合体”了,然后奇迹就发生了——线粒体恢复正常工作,癌细胞抻了个懒腰就醒了!这些癌细胞又重新开始增殖、转移,更可怕的是还获得了对激素治疗的耐药性。

Jacqueline Bromberg:mtDNA能够唤醒休眠癌细胞,导致癌症复发

右侧为Jacqueline Bromberg博士

外泌体(Exosomes)是什么?它是一种由细胞分泌到胞外的小囊泡,携带母细胞的多种蛋白质、脂类、DNA和RNA等重要信息。这个上世纪末才引起研究者注意的后起之秀在癌症检测、激活免疫和治疗疾病等领域带给了我们不少惊喜。而在本项研究之前,还没有研究者发现,外泌体竟然能够装下全套的mtDNA[5]。

研究者分析了一批血浆样本中的外泌体,发现有86%(19/22)的抗激素治疗的转移复发的患者都检测出了高水平的mtDNA。而那些健康人、早期患者和未经治疗的晚期患者,只检测出了很少的、或者压根儿没有检测到mtDNA。

这也就是说,含有mtDNA的外泌体只在抗激素治疗的转移复发的患者中特异性存在

Jacqueline Bromberg:mtDNA能够唤醒休眠癌细胞,导致癌症复发

右图可见,只有抗激素治疗的乳腺癌转移复发患者的外泌体中才能检测到mtDNA


那这些含有mtDNA的外泌体是哪儿来的呢?

研究者给小鼠移植了人的ER阳性乳腺癌细胞,随后用他莫昔芬给它们治疗。肿瘤消失的几个月以后,部分小鼠出现了转移复发,并对激素治疗产生了抗性。这和临床上那些乳腺癌转移复发患者表现是一致的。

对这些耐药的癌细胞进行检测,研究者得到了一个令人惊讶的结果。癌细胞来自人类,它的细胞核中自然有人类的DNA,然而线粒体的DNA却是来自小鼠的!也就是说,这些含有mtDNA的外泌体很可能是来自于癌细胞的周围组织

Jacqueline Bromberg:mtDNA能够唤醒休眠癌细胞,导致癌症复发

 mtDNA几乎全部来自宿主(小鼠)

通过大量的筛选,研究者确定这些mtDNA来自肿瘤微环境中的肿瘤相关成纤维细胞(CAFs),这是微环境中最主要的一类细胞。

那么外泌体送来的这些mtDNA对休眠癌细胞又会产生怎样的影响呢?

研究者给沉睡的癌细胞每周递送一次由肿瘤成纤维细胞分泌的含有mtDNA的外泌体,一共递送了4周,又过了6周,沉睡的癌细胞“苏醒”了,开始重新增殖。在电镜下可以看到,这些外来的外泌体在送来的48小时后就已经和癌细胞的线粒体“合体”了。

研究者在小鼠体内也进行了这个实验。给小鼠注射了休眠癌细胞以后,在给它们注射正常细胞产生的外泌体六个月以后,60%的小鼠都长出了较大的肿瘤。与之相对的,注射了敲除mtDNA的细胞分泌的外泌体的小鼠,只有两只出现了非常小的肿瘤。

Jacqueline Bromberg:mtDNA能够唤醒休眠癌细胞,导致癌症复发

这足以证明,外泌体中含有的mtDNA能够唤醒休眠的癌细胞,导致癌症的复发

除了复发外,研究者们还发现,以这种方式醒来的癌细胞对激素治疗产生了抗性!随后的实验也表明,给没有治疗过的癌细胞送去CAFs产生的外泌体,经过激素治疗后,癌细胞获得了耐药性;而给癌细胞送去敲除了mtDNA的细胞产生的外泌体,它依旧抵抗不住激素的威力。

Jacqueline Bromberg博士团队此前发表的研究发现,肿瘤微环境分泌的微泡会给癌细胞传递miRNA[6],激活癌细胞中的相应信号通路[7],导致耐药性的产生。除此以外,也有一些研究认为,mtDNA的突变、缺失和拷贝数的变化本身就与耐药的产生有关[8-9]。

Jacqueline Bromberg:mtDNA能够唤醒休眠癌细胞,导致癌症复发


至于外泌体为啥这么自觉,到底是怎么包装了mtDNA,又是怎么释放,怎么和癌细胞线粒体合体,这就要留给后人去研究了。

Bromberg博士表示,这个研究开启了一个很有希望的研究领域,一部分工作可以集中在对已成功控制乳腺癌发展的患者,定期筛选血液中含线粒体DNA的外泌体,以预测癌症是否会复发。另一部分工作就可以尝试通过阻止这种外泌体的产生,来预防癌症复发。以及,对于其他一些会“休眠”的癌症,如前列腺癌和黑色素瘤来说,这个研究也可能具有一些启发意义[5]。

参考资料:

[1]Reznik E, et al.(2016)Mitochondrial DNA copy umber variation across human cancers. eLife 5:5.
[2]Kong B, et al.(2015)Mitochondrial dynamics regulating chemoresistance in gynecological cancers. Ann N Y Acad Sci 1350:1–16.
[3]Cormio A, et al.(2015)Mitochondrial changes in endometrial carcinoma:Possible role in tumor diagnosis and prognosis(review). Oncol Rep 33:1011–1018.

[4]http://www.pnas.org/content/114/43/E9066.full#xref-ref-30-1

[5]https://www.mskcc.org/blog/research-reveals-how-sleeping-cancer-cells-wake

[6]http://cancerres.aacrjournals.org/content/77/8/1927.short

[7]https://www.nature.com/articles/ncomms10442?message-global=remove&WT.ec_id=NCOMMS-20160210&spMailingID=50664633&spUserID=ODkwMTM2NjQyNgS2&spJobID=861222005&spReportId=ODYxMjIyMDA1S0

[8]Guerra F, et al.(2012)Mitochondrial DNA mutation in serous ovarian cancer:Implications for mitochondria-coded genes in chemoresistance. J Clin Oncol 30:e373–e378.
[9]Hsu CW, Yin PH, Lee HC, Chi CW, Tseng LM(2010)Mitochondrial DNA content as a potential marker to predict response to anthracycline in breast cancer patients. Breast J 16:264–270.

相关栏目:『生物医学
BioCentury 2017 McKinsey Report 2017-11-21 [44]
FDA批准CINVANTI & Mepsevii上市 2017-11-21 [54]
Sangamo Therapeutics 进行全球首例人体内DNA编辑以治疗疾病 2017-11-16 [123]
UCSD等新研究发现慢性肝炎致癌机理 2017-11-15 [123]
丹娜一法伯癌症研究院和美因茨大学:个性化疫苗成功治疗黑色素瘤 2017-11-12 [145]
耶鲁大学:每日500卡路里的极低热量饮食能够快速逆转2型糖尿病 2017-11-12 [361]
CAR-T突破性研究:基于iPSC的「off the shelf」细胞疗法 2017-11-11 [162]
《科学》:肠道菌群的确会影响免疫疗法对肺癌、肾癌、以及皮肤癌的疗效 2017-11-08 [207]
医药科技动向:六个阻止抗生素耐药性的好创意 2017-11-05 [264]
中国2.3亿老年人口健康监测数据 2017-11-02 [230]
相关栏目更多文章
最新图文:
:中国侨办:新一波涉侨政策 :从德国维尔茨堡到菲森的梦幻之路 :德国Festo设计生产出各种异常逼真的仿生动物机器人 :UCLA:Culture & Ideology in Qing Economic History(11/30) :美国《国家地理》National  Geographic 出版“南京专辑”! :Sangamo Therapeutics 进行全球首例人体内DNA编辑以治疗疾病 :周其仁:今天有多辉煌,将来压力就有多大 - 搞创新须破除五大阻碍 :《人民日报》:揭露微信朋友圈8种诈骗手法
更多最新图文
更多《即时通讯》>>
 
打印本文章
 
您的名字:
电子邮件:
留言内容:
注意: 留言内容不要超过4000字,否则会被截断。
未 审 核:  是
  
关于我们联系我们申请加入后台管理设为主页加入收藏
美国华裔教授专家网版权所有,谢绝拷贝。如欲选登或发表,请与美国华裔教授专家网联系。
Copyright © 2017 ScholarsUpdate.com. All Rights Reserved.