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Jacqueline Bromberg:mtDNA能够唤醒休眠癌细胞,导致癌症复发
Jacqueline Bromberg:mtDNA能够唤醒休眠癌细胞,导致癌症复发
11/12/2017 3:04:19 PM | 浏览:505 | 评论:0

癌细胞真的太顽强了,奇点糕觉得,它们内部一定流传着一句格言——“杀不死我的只会让我变得更强。”纵然我们有着诸多治疗手段,但与癌细胞的斗争都只能谈得上阶段性胜利。因为这些坏蛋们总有方法逃脱制裁,躲到身体的其他角落卧薪尝胆,等待东山再起。有临床调查表明,乳腺癌在治愈二十年以后,仍旧保留着复发的可能性。

按理说,这些逃过一劫的癌细胞就算贼心不死,应该也没什么战斗力了。在许多的癌症中,研究者都观察到了治疗之后,癌细胞线粒体DNA(mtDNA)的损伤,乃至整个mtDNA拷贝的丢失[1-3]。在经过激素治疗(例如他莫昔芬)之后,雌激素受体(ER)阳性乳腺癌细胞内的mtDNA减少了70%-90%。这些癌细胞能量代谢变慢,虽然还没死,但也没有力气兴风作浪,开始了“冬眠”。

到底是谁手欠把癌细胞叫醒了呢?近期发表在《美国国家科学院院刊(PNAS)》上的一篇研究为我们抓住了凶手[4]。

纪念斯隆•凯特琳癌症研究中心(MSK)Jacqueline Bromberg博士领导的研究团队发现,“冬眠”癌细胞的微环境竟然会分泌包含mtDNA的外泌体,给癌细胞“雪中送炭”!科学家看到携带整套mtDNA的外泌体与癌细胞里的线粒体“合体”了,然后奇迹就发生了——线粒体恢复正常工作,癌细胞抻了个懒腰就醒了!这些癌细胞又重新开始增殖、转移,更可怕的是还获得了对激素治疗的耐药性。

Jacqueline Bromberg:mtDNA能够唤醒休眠癌细胞,导致癌症复发

右侧为Jacqueline Bromberg博士

外泌体(Exosomes)是什么?它是一种由细胞分泌到胞外的小囊泡,携带母细胞的多种蛋白质、脂类、DNA和RNA等重要信息。这个上世纪末才引起研究者注意的后起之秀在癌症检测、激活免疫和治疗疾病等领域带给了我们不少惊喜。而在本项研究之前,还没有研究者发现,外泌体竟然能够装下全套的mtDNA[5]。

研究者分析了一批血浆样本中的外泌体,发现有86%(19/22)的抗激素治疗的转移复发的患者都检测出了高水平的mtDNA。而那些健康人、早期患者和未经治疗的晚期患者,只检测出了很少的、或者压根儿没有检测到mtDNA。

这也就是说,含有mtDNA的外泌体只在抗激素治疗的转移复发的患者中特异性存在

Jacqueline Bromberg:mtDNA能够唤醒休眠癌细胞,导致癌症复发

右图可见,只有抗激素治疗的乳腺癌转移复发患者的外泌体中才能检测到mtDNA


那这些含有mtDNA的外泌体是哪儿来的呢?

研究者给小鼠移植了人的ER阳性乳腺癌细胞,随后用他莫昔芬给它们治疗。肿瘤消失的几个月以后,部分小鼠出现了转移复发,并对激素治疗产生了抗性。这和临床上那些乳腺癌转移复发患者表现是一致的。

对这些耐药的癌细胞进行检测,研究者得到了一个令人惊讶的结果。癌细胞来自人类,它的细胞核中自然有人类的DNA,然而线粒体的DNA却是来自小鼠的!也就是说,这些含有mtDNA的外泌体很可能是来自于癌细胞的周围组织

Jacqueline Bromberg:mtDNA能够唤醒休眠癌细胞,导致癌症复发

 mtDNA几乎全部来自宿主(小鼠)

通过大量的筛选,研究者确定这些mtDNA来自肿瘤微环境中的肿瘤相关成纤维细胞(CAFs),这是微环境中最主要的一类细胞。

那么外泌体送来的这些mtDNA对休眠癌细胞又会产生怎样的影响呢?

研究者给沉睡的癌细胞每周递送一次由肿瘤成纤维细胞分泌的含有mtDNA的外泌体,一共递送了4周,又过了6周,沉睡的癌细胞“苏醒”了,开始重新增殖。在电镜下可以看到,这些外来的外泌体在送来的48小时后就已经和癌细胞的线粒体“合体”了。

研究者在小鼠体内也进行了这个实验。给小鼠注射了休眠癌细胞以后,在给它们注射正常细胞产生的外泌体六个月以后,60%的小鼠都长出了较大的肿瘤。与之相对的,注射了敲除mtDNA的细胞分泌的外泌体的小鼠,只有两只出现了非常小的肿瘤。

Jacqueline Bromberg:mtDNA能够唤醒休眠癌细胞,导致癌症复发

这足以证明,外泌体中含有的mtDNA能够唤醒休眠的癌细胞,导致癌症的复发

除了复发外,研究者们还发现,以这种方式醒来的癌细胞对激素治疗产生了抗性!随后的实验也表明,给没有治疗过的癌细胞送去CAFs产生的外泌体,经过激素治疗后,癌细胞获得了耐药性;而给癌细胞送去敲除了mtDNA的细胞产生的外泌体,它依旧抵抗不住激素的威力。

Jacqueline Bromberg博士团队此前发表的研究发现,肿瘤微环境分泌的微泡会给癌细胞传递miRNA[6],激活癌细胞中的相应信号通路[7],导致耐药性的产生。除此以外,也有一些研究认为,mtDNA的突变、缺失和拷贝数的变化本身就与耐药的产生有关[8-9]。

Jacqueline Bromberg:mtDNA能够唤醒休眠癌细胞,导致癌症复发


至于外泌体为啥这么自觉,到底是怎么包装了mtDNA,又是怎么释放,怎么和癌细胞线粒体合体,这就要留给后人去研究了。

Bromberg博士表示,这个研究开启了一个很有希望的研究领域,一部分工作可以集中在对已成功控制乳腺癌发展的患者,定期筛选血液中含线粒体DNA的外泌体,以预测癌症是否会复发。另一部分工作就可以尝试通过阻止这种外泌体的产生,来预防癌症复发。以及,对于其他一些会“休眠”的癌症,如前列腺癌和黑色素瘤来说,这个研究也可能具有一些启发意义[5]。

参考资料:

[1]Reznik E, et al.(2016)Mitochondrial DNA copy umber variation across human cancers. eLife 5:5.
[2]Kong B, et al.(2015)Mitochondrial dynamics regulating chemoresistance in gynecological cancers. Ann N Y Acad Sci 1350:1–16.
[3]Cormio A, et al.(2015)Mitochondrial changes in endometrial carcinoma:Possible role in tumor diagnosis and prognosis(review). Oncol Rep 33:1011–1018.

[4]http://www.pnas.org/content/114/43/E9066.full#xref-ref-30-1

[5]https://www.mskcc.org/blog/research-reveals-how-sleeping-cancer-cells-wake

[6]http://cancerres.aacrjournals.org/content/77/8/1927.short

[7]https://www.nature.com/articles/ncomms10442?message-global=remove&WT.ec_id=NCOMMS-20160210&spMailingID=50664633&spUserID=ODkwMTM2NjQyNgS2&spJobID=861222005&spReportId=ODYxMjIyMDA1S0

[8]Guerra F, et al.(2012)Mitochondrial DNA mutation in serous ovarian cancer:Implications for mitochondria-coded genes in chemoresistance. J Clin Oncol 30:e373–e378.
[9]Hsu CW, Yin PH, Lee HC, Chi CW, Tseng LM(2010)Mitochondrial DNA content as a potential marker to predict response to anthracycline in breast cancer patients. Breast J 16:264–270.

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