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DNA出逃!莫纳什大学科学家捕捉到引发自身免疫疾病的“流氓分子”
DNA出逃!莫纳什大学科学家捕捉到引发自身免疫疾病的“流氓分子”
2/25/2018 9:03:35 AM | 浏览:472 | 评论:0

 

DNA出逃!莫纳什大学科学家捕捉到引发自身免疫疾病的“流氓分子”

图像来源:《Science》

一个国际研究团队发现了能够改变身体对濒死细胞反应的过程,并将这个实时瞬间拍摄下来。重要的是,这个被他们称为“大逃亡”的瞬间也许是关节炎等自身免疫性疾病的关键触发因素。

这个由莫纳什大学生物医学发现研究所(BDI)的Benjamin Kile教授领导的团队发现并记录下在细胞凋亡过程中DNA从线粒体(产生能量的细胞器)中逃离出来的瞬间。这项研究2月23日在线发表在《Science》上。

DNA出逃!莫纳什大学科学家捕捉到引发自身免疫疾病的“流氓分子”

DNA出逃!莫纳什大学科学家捕捉到引发自身免疫疾病的“流氓分子”

Ben Kile教授和Kate McArthur博士。图像来源:Steve Morton

线粒体是真正的“双重间谍”,它们对于维持细胞生存来说是必不可少的,但是如果它们受损,就会引起导致严重后果的免疫反应。由于线粒体DNA(mtDNA)和细菌DNA拥有共同的祖先,它们也就有着非常多的相似性,所以身体会把出现在线粒体外,或者说是细胞外的mtDNA当作入侵的病原体来对待。这种无法分辨“本体”和“外体”的情况就是造成炎症疾病和自身免疫疾病的原因。

虽然mtDNA的释放被认为是导致自身免疫疾病(比如狼疮)的原因,但是mtDNA是如何从线粒体中逃脱出来却从未被清楚地解释过。BDI的研究人员Kate McArthur博士使用一种革命性的新型显微镜捕捉到线粒体形成“疝气”的瞬间,这个“疝气”会鼓出线粒体,将DNA驱赶到细胞的其他部分。

观察活体细胞的晶格层光显微镜(LLSM)系统是由诺贝尔奖获得者Eric Betzig开发的一种新型技术。它使得科学家们能够以极高的分辨率观察活体细胞。McArthur博士在2015至2017年间多次去Janelia研究园,她还记得第一次观察到线粒体主动地排出自己的DNA。

她说:“作为科学,我们被教育看到某些不可思议的事情时要保持怀疑态度,所以我最初的反应是,‘绝不可能’。”

在细胞凋亡期间,线粒体DNA(绿色)从线粒体中(红色)“逃离”出来。

图片来源:BDI

McArthur博士说:“只有在我认真地多次重复实验之后,我才开始意识到我发现了什么。”

根据Kile教授的说法,当细胞自杀(人体控制血细胞数量平衡的正常过程)时,两种名为BAK和BAX的蛋白质会被触发。

Kile教授说:“我们实时地观察到,这些专业的杀手蛋白在线粒体的外膜上打开了一个巨大的孔隙,导致包括mtDNA在内的线粒体内部物质离开线粒体。BAK和BAX的目的是给濒死的细胞致命一击。但是在这个过程中,mtDNA从线粒体中被释放出来。本质上,这是一种附带伤害,如果不适当控制的话,它会触发免疫系统产生病理性炎症。”

莫纳什大学的Titan Krios冷冻电子显微镜,以及Walter和Eliza Hall研究所的新型晶格层光显微镜捕获的图像也证实了这项发现。前者是目前最先进的生物电子显微镜,后者是由Walter和Eliza Hall研究所的动态成像中心定制的。

Kile教授强调说,在这种研究中,很少取得这样的基础性发现,这一发现对我们理解自体免疫疾病和感染具有深远的意义。

他说:“这是莫纳什大学生物医学发现研究所、Walter和Eliza Hall医学研究所、Janelia研究园之间的一项辉煌的合作——它汇集了尖端的技术和一流的专业知识来解决过去没有被提出或无法被解答的问题。”

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