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《柳叶刀》重磅警讯:PD1导致的心肌炎,病死率46%
《柳叶刀》重磅警讯:PD1导致的心肌炎,病死率46%
2018/4/9 9:30:44 | 浏览:1528 | 评论:0

《柳叶刀》重磅警讯:PD1导致的心肌炎,病死率46%

PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体等肿瘤免疫治疗新药,单独使用或者与其他治疗联合使用,最近几年一路高歌猛进。截止目前,PD-1抑制剂已经被批准用于恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈部鳞癌、胃癌、肝癌、默克尔皮肤癌、霍奇金淋巴瘤以及所有微卫星不稳定的实体瘤。此外,免疫治疗在鼻咽癌、食管癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、软组织肉瘤、胸腺癌、神经内分泌肿瘤等其他众多实体瘤中,也已有初步的数据。

PD-1抑制剂等免疫治疗的出现,让不少肿瘤患者的生存期明显延长:PD-1抗体联合CTLA-4抗体,有望让晚期恶性黑色素瘤的5年生存率,从15%提高到50%;而PD-1抗体单药,有望让无驱动基因突变的晚期非小细胞肺癌,5年生存率从5%左右提高到15%左右——都是提高3倍的辉煌战绩!

但是,人无完人,金无足赤。这类药物,有时候也会发生严重的副作用:免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性肠癌、免疫性心脏炎症甚至免疫性神经系统炎症,已经夺去了一条又一条生命。2018年3月10日上线的最新一期的《柳叶刀》杂志,专门发表了评论文章,提醒全球的医生和病友:要高度警惕肿瘤免疫治疗导致的免疫性心肌炎,这类副作用病死率极高、目前尚缺乏公认的、有效的治疗手段。

美国范德堡大学医学中心的Douglas B Johnson教授,通过详细分析多个大型数据库,发现随着使用PD-1抑制剂的病人越来越多,最近三年报道PD-1抑制剂导致免疫性心肌炎的案例越来越多。2014年及以前(注:PD-1抗体最早的临床试验是2006年启动的;2014年下旬,第一款PD-1抗体正式在日本和美国上市),只报道了3例;2015年,报道了6例;2016年报道了15例;而2017年,已经报道了77例。

免疫治疗导致的严重的心肌炎,最早是由于2016年NEJM杂志上的两个惨烈的案例,才引起全世界医学界的广泛关注的。2016年NEJM报道:PD-1抗体单药使用导致的免疫性心脏炎症发生率约为万分之六;而PD-1抗体和CTLA-4抗体联合使用,这一比例将上升到千分之三左右,一旦发生严重的心肌炎,病死率极高。NEJM详细报道的2个案例,最终都抢救失败而去世。这一次,Douglas B Johnson教授对临床资料齐全的101例患者的规律进行了详细的汇总:

《柳叶刀》重磅警讯:PD1导致的心肌炎,病死率46%

发生严重心肌炎的患者,中位年龄是69岁,罹患的肿瘤主要是肺癌、恶性黑色素瘤和肾癌(因为这几个癌症,PD-1抗体上市时间较早,使用的人较多)。75%的患者没有心脏的基础病,没有同时服用心脏病的药物或者糖尿病的药物(也就是说这些患者本来的心血管是好的)。57%的患者接受的是PD-1抑制剂单药治疗,27%的患者接受的是PD-1抑制剂联合伊匹木单抗治疗。

 

从接受PD-1抑制剂到发生严重心肌炎的中位时间间隔是27天,76%的病人心肌炎都在用药6周内就出现了,间隔时间最短的患者是5天就出现了。除了心肌炎,大多数患者还同时合并了其他的免疫性炎症,比如:肌炎、重症肌无力、严重的皮疹、肠炎等。虽然经过积极的抢救,依然有46位患者不幸去世,病死率高达46%——接受PD-1抑制剂联合伊匹木单抗的患者,心肌炎更严重,病死率是67%;而PD-1抑制剂单用,病死率为36%

对于这些不幸中招的病友,目前的常规治疗手段就是激素,甚至是超大剂量的激素,联合各种常见的免疫抑制剂(比如霉纷酸脂、英夫利昔等)以及最强的支持治疗。澳大利亚墨尔本大学的Andrew Haydon教授,曾经报道过利用“马抗胸腺细胞球蛋白“,配合常规的激素、免疫抑制剂以及最强支持治疗,成功抢救了一例恶性的、难治的、凶险的免疫性心脏炎症。

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