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美国阿片药物治疗市场的危机、涅槃与重生
美国阿片药物治疗市场的危机、涅槃与重生
作者:魏利军 | 8/16/2018 5:34:50 AM | 浏览:550 | 评论:0

美国阿片药物治疗市场的危机、涅槃与重生

美国的阿片药物危机

疼痛严重影响了人们的生活质量,人们对疼痛控制的诉求向来很高。然而现有的一般止痛药对疾病的控制并不理想,人们只好把目标转移到阿片类药物身上。1995年之前,阿片类药物仅用于治疗极度疼痛,但在九十年代后期,美国的医疗机构开始使用阿片类药物治疗慢性疼痛,如关节炎和背痛。自那以来,美国的阿片类的药物处方量呈爆炸式增长,NSDUH(全国药物使用和健康调查)报告和CDC(美国疾病控制和预防中心)数据显示2015年有超过三分之一的美国人接受过阿片类药物处方。根据IMS报告,2015年全球阿片类处方药销售额是131亿美元,而美国就消耗超过90亿美元。

全球阿片类止痛药市场(IMS)

美国阿片药物治疗市场的危机、涅槃与重生

随着阿片药物使用周期和使用剂量的不断增加,阿片药物成瘾、过量和死亡的风险也在不断加大,最后发展到阿片危机。NSDUH报告和CDC数据显示,2015年有1150多万美国人滥用阿片类处方药,其中200多万人因阿片类处方药或阿片类非法药物成瘾,因阿片药物过量死亡的人数达1999年的4倍。不仅如此,根据NIH在2012年的报告,美国每年用于非治疗用途的阿片类药物价值达725亿美元,白宫当局宣布阿片危机已成为公共卫生的燃眉之急。

美国阿片治疗市场的涅槃与重生

在日益严重的阿片危机下,美国当局也采取了一系列的应对措施。《综合成瘾与康复法案》和《21世纪治愈法案》获得通过,《全国实践指南(CDC)》和《阿片类处方药在慢性疼痛疾病的临床应用指南》出版发行,《防滥用的阿片类药物评价和说明书指南(FDA)》转正……在规范阿片类药物使用的同时,鼓励企业使用防滥用配方,鼓励企业开发戒毒药物。

根据FDA推荐,防滥用的措施有以下几种:

(1)物理或化学屏障,防止咀嚼、压碎、切割、磨碎或碾碎药物,防止一般溶剂(如水、乙醇)或其他有机溶剂提取药物;

(2)与拮抗剂搭配,减轻或对抗滥用的欣快感;

(3)与一些药物可组成复方,导致服前破坏剂型或超过指导剂量,产生令人讨厌的作用;

(4)给药系统改良(包括储库型注射剂和植入剂),如肌内注射的持续释放的储库型注射剂,或皮下植入剂更难被有意毁坏。

(5)制成前体药物,前体药物在胃肠道被转化之前没有阿片活性,可能对静脉注射或鼻内途径的滥用无吸引力;

( 6)上述两种或更多方法联合,用于防止滥用。

在这一系列的政策影响下,近年来美国的阿片治疗市场迎来了大涅槃,很多非防滥用配方被迫退出市场,如Endo公司的Opana ER在2017年撤市,而此前未关注阿片治疗的企业却在抓这个机会到阿片治疗领域掘金,如辉瑞的防滥用配方Troxyca ER在2016年获批,长期专注开发戒毒药物药品的公司更是股票大涨。

因为新分子实体药物缺乏,戒毒药物的开发主要是制剂改良。截止目前,FDA只批准了三个药物用于戒毒辅助治疗,即美沙酮、纳曲酮和丁丙诺啡。美沙酮是全阿片受体激动剂,是上一代标准治疗方案,但是近年来,美沙酮的地位已经被丁丙诺啡取代。纳曲酮是阿片受体阻断剂,批准的适应症是阿片药物依赖戒除后的复发预防。Biodelivery公司2016年年报提到当年美国MAT(戒毒辅助治疗)市场是22亿美元,而未来5年有望翻一番。

不但制药公司对戒毒药物市场看好,数据库分析师也非常乐观。科睿唯安分析师预测Suboxone在2021年的销售额为2.32亿美元,Sublocade的销售额有望在2023年达到14.64亿美元,Vivitrol在2023年的预测销售额为8.26亿美元,Zubsolv的最大市场潜力则为5.00亿美元。从这些预测数据来看,40亿美元的市场规模是非常容易达到的,甚至有可能超过50亿美元。

不断制剂改良的戒毒药物

丁丙诺啡是一种阿片受体部分激动剂,阿片受体结合率高,没有欣快感,是非常理想的替代疗法,也是美国当前辅助戒毒治疗的标准方案。丁丙诺啡因首过效应强,不太适合口服给药,但是剂量小、脂溶性强,为开发含片、口腔膜和透皮剂提供良好的机会。

Suboxone是一种具有防滥用功能丁丙诺啡/纳洛酮舌下片,该产品被砸碎后提取用作注射时可释放阿片受体阻断剂纳洛酮而得不到欣快感。因为是防滥用配方、生物利用度也比较理想,该产品很快得到美国医生的青睐。2010年,Indivior公司又在此基础上开发了口腔膜剂,进一步改善了患者的顺应性,2013年达到销售额峰值,为10.82亿美元。

众所周知,戒毒患者的顺应性非常差,因为丁丙诺啡没有欣快感,患者坚持每天服药很困难,口腔膜的优势在于服用时无需饮水、患者难以吐出、吸收快、从精神上消除患者“吃药”的念头。除了Suboxone,Belbuca和Bunavail也都是口腔膜剂。除了口腔膜,透皮制剂也是一种比较理想的剂型,上市产品代表为普度制药的Butrans。但相对口腔膜而言,透皮剂的缺点是残留率高,患者随时可以撕下药品。

长效注射剂的出现打破了游戏规则

在戒毒药物领域第一个获批的长效注射剂是纳曲酮微球,Alkermers的Vivitrol成功地实现了一个月一针,大幅提高了患者的顺应性,2017年的销售额约2.7亿美元。但是Vivitrol也存在着不足,这是药物自身的药理性质决定的。Vivitrol不能用于毒瘾发作期的患者,FDA只批准用作复发预防,而且首次注射前还得有个去瘾期。因为这一个问题,Vivitrol的应用范围大打折扣。

首个丁丙诺啡的长效制剂是Braeburn Pharm和Titan公司联合推出的Probuphine,这是一个半年一次的植入剂,于2016年6月获批上市。尽管Probuphine的获批可以大幅改善患者的顺应性,但是更好的产品Sublocade在2017年11月获得了批准。Sublocade是一个使用了Atrigel载药技术注的射混悬剂,特点是药物和PLGA的混悬液皮下注射后析出形成固体,然后随着PLGA的缓慢降解而持续地释放药物。使用Atrigel技术上市的产品还有Eligard,它是一个含亮丙瑞林的长效注射剂,于2002年获得FDA批准。相比植入剂,长效注射剂的优势在于不需要手术植入或取出,给药方便,无感染风险,不会留下伤痕。相比每日一次的制剂,患者只需每月一次给药,期间没有因“反悔”而终止戒毒治疗的机会,不会再有“坚持戒毒”和“放弃戒毒”的思想挣扎,可有效提高戒毒的成功率。尽管分析师们对Sublocade一致看好,但Sublocade也并非终极性产品。Sublocade的缺点是首次注射前,患者必须连续使用丁丙诺啡口腔膜治疗7天以上,治疗剂量达到稳定的患者才可以注射。但是Braeburn公司的CAM-2038成功解决了这一问题,患者可以直接注射。CAM-2038目前已经处于临床末期,有望在今年或明年获得批准上市,届时Braeburn公司可凭借Probuphine和CAM-2038在解毒药市场分得很大一杯羹。

美国才是创新制剂的诗和远方

制剂改良没有最好,只有更好,只要新分子实体没有出现质的优势,剂型改良就可以循序渐进。拥有130亿美元市场的阿片类镇痛药和20亿美元市场的戒毒药毫无疑问是创新制剂的第一大市场,其次是拥有110亿美元市场的多动症,再次为精神分裂症、阿尔茨海默病、帕金森病、细胞毒类化疗药、溃疡性肠炎以及各种类分泌失调病等等。剂型改良相比新分子实体投入低、周期短、风险小,适合中小企业长期布局。但是近年来随着新药研发的成本越来越高,临床成功率越来越低,很多制药巨头把目光转向了创新制剂的开发。典型的代表就是辉瑞,最近三年里,辉瑞在防滥用领域、多动症领域都有制剂改良型产品获得FDA批准。

美国阿片药物治疗市场的危机、涅槃与重生

创新制剂的开发,有必要放眼全球市场,目前新型载药系统的治疗市场主要是美国,其次是欧洲。相比之下,中国医药市场起点低,医保覆盖的基本都是基础用药,对于价格更高的改良型药物覆盖率较低,医生也不感冒。因此我们在做创新制剂的立项的时候,切勿局限在中国当前的市场——阿片药物是一大非常好的方向,然而你诗和远方是美国,其他产品也一样。当然了,我们也可以采取“走出去再回来的策略”,从国家政策层面上讲,这种策略非常有利。

我们必须跳出仿制的圈子,找准自己的方向,从临床需求为出发点寻找商机,见缝插针,不放过一丝机会。相反,一直被仿制桎梏头脑的人,永远都是跟着别人的屁股走,总是吃别人剩下的东西,最后的结果或许是赔了夫人又折兵。与此同时要抓住一切合作的机会,让别人的技术、资源为我所用。中国现在已经是全球第二大医药市场,“老外们”不会将上门的大蛋糕拒之门外。人无完人,我们没有必要追求什么都会,我们只要会巧妙地搭配好资源就足以在竞争中获胜。相反闭门造车只会让我们成为井底之蛙,渐渐地被时代所抛弃。

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