用户名:  密码:   
网站首页即时通讯活动公告最新消息科技前沿学人动向两岸三地人在海外历届活动关于我们联系我们申请加入
栏目导航 — 美国华裔教授专家网科技动向生物医学
关键字  范围   
 
免疫治疗:PD-1抗体抗癌奇迹背后的百年血泪史
免疫治疗:PD-1抗体抗癌奇迹背后的百年血泪史
9/6/2018 10:03:51 AM | 浏览:441 | 评论:0

  8月28日,中国大陆首个免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗注射液(nivolumab)终于与广大患者见面了。

  话说起来,肿瘤免疫治疗的概念兴起好像也就是这几年的事儿,诸多企业在争抢的免疫检查点(PD-1/PD-L1)抑制剂、热议的CAR-T疗法,这才让大众把视线聚焦到这种潜力无限的“新兴”疗法上。

  其实不然,在癌症的治疗史上,免疫治疗已经有百年以上的沉淀,实际上它才是第一个非手术的癌症疗法。

  胆大的年轻人

  1890年,一位名叫Elizabeth Dashiell的17岁少女,在夏季旅行中不小心弄伤了手臂。没过几周,她受伤的手开始肿胀而且疼痛难忍,于是她来到医院求诊。

  为她看诊的医生名为William Coley。这位Coley医生年轻得很,1888年才从耶鲁大学本科毕业,之后就在哈佛医学院学习,同时在医院做实习外科医生,1890年他才刚刚开始在纽约癌症医院独立执业。也就是说,Elizabeth可以算是Coley真正意义上的第一批患者。

  哦对了,纽约癌症医院,几经变迁,就是后来的纪念斯隆·凯特琳癌症中心(MSKCC)[2]。为了说起来方便,咱们下文就统称MSKCC吧。

免疫治疗:PD-1抗体抗癌奇迹背后的百年血泪史

  17岁的Elizabeth,左边是她的友人Jhon D. Rockfeller Jr.,这个帅哥后来又给MSKCC捐地又是出资,对癌症研究进展的贡献不比科学家小

  像Elizabeth这种肿胀疼痛的症状,看起来很像是外伤感染了,于是Coley给她做了个组织检查。检查结果令人伤心,Elizabeth的手臂并非感染,而是患上了软组织肉瘤,而且肿瘤已经侵袭到骨骼了。

  在那个放疗化疗什么疗都没出现的年代,这就是绝症,除了手术截肢毫无办法。Coley截掉了Elizabeth的右前臂试图阻止癌症扩散,然而无力回天,一个月之内,肿瘤就扩散到肺部、肝脏和其他位置。1891年1月23日,Coley眼睁睁看着这个花季少女在痛苦中死去。

免疫治疗:PD-1抗体抗癌奇迹背后的百年血泪史

  William Coley(1862-1936)

  对于一个初出茅庐的医生来说,亲眼看着病人悲惨死去不可谓打击不大。这也让Coley坚定了寻找新肉瘤疗法的决心。既然对癌症的研究还很初级,那么就从故纸堆里翻资料!他找出了过去15年份的医院病例档案,想看看其他医生是怎么处理肉瘤的。

  别说,还真给他发现了一些有意思的东西。

  有一个名叫Fred Stein的德国肉瘤患者,他的肿瘤长在脖子上,很难通过手术处理,本来医生们都已经放弃了,让他该吃吃该喝喝准备后事了。可是在他偶然得了丹毒,也就是现在我们所说的化脓链球菌感染之后,肿瘤居然逐渐消失了!

免疫治疗:PD-1抗体抗癌奇迹背后的百年血泪史

  丹毒

  这事儿已经过去七年了,也不知道这位患者后来怎么样了。Coley立刻从医生化身大侦探,他来到当时德国人普遍居住的纽约市曼哈顿下东区,挨家挨户敲门寻找这个脖子上应该有疤的Stein,最后还居然还真的找到了——活的,健康的,没癌症的。

  除了Stein,Coley还找到了47例类似的病例,而且查找以前的文献资料,他还发现,在1853年和1866年,都曾经有学者发现类似的感染令患者肿瘤消退的病例[5,6]。

  这么多的相似病例,让Coley有了一个相当大胆的想法:如果感染能令肿瘤消退,我们是不是可以故意制造感染来治疗癌症呢?

免疫治疗:PD-1抗体抗癌奇迹背后的百年血泪史

  链球菌

  这个胆大的年轻人真的是敢想敢干。考虑到丹毒是很容易致命的,Coley下面的行为简直就像是“草菅人命”了,他竟然直接给患者注射活的化脓链球菌!

  不得不说Coley这个时候运气还是蛮不错的。首个试验对象是个病得无可救药的意大利人Zola,他的肉瘤长在喉咙里,别说吃饭了,呼吸都困难。在不同剂量反复注射中,Zola终于患上了致命的感染,但是同时,他的肿瘤在24小时之内就开始缩小。

  Zola完全康复了。

免疫治疗:PD-1抗体抗癌奇迹背后的百年血泪史

  Zola

  在这之后的两年里,Coley又用类似的方法治好了十多名患者。为了更安全,还改进了配方,使用了灭活的链球菌和沙门氏菌诱导感染,也就是“Coley毒素”。

  但是,Coley毒素是怎么治好患者的呢?Coley自己也不太明白。十九世纪九十年代,科学家尚且刚刚开始接触免疫这个概念,从原理上就谁都说不清楚;Coley在治疗的时候,为了引发一定的感染又不至于杀死患者,注射细菌的剂量和次数都是随用随调的,效果也不确定,看起来就不像是很科学的治疗方法;更何况,Coley还真的治死了两个人呢。

  所以1893年,Coley公布研究成果的时候,学界都是抱着看“祖传老偏方”的姿态去怀疑他的,美国癌症协会毫不客气地质疑道,“我们还需要更多的研究来确定这种疗法对癌症患者的可能益处,如果有的话。”

  还没等Coley证明自己,1901年,放射治疗出现了。放疗可是能够切切实实令癌症患者好转的,所以科学家们一窝蜂地跑去搞放疗了。

免疫治疗:PD-1抗体抗癌奇迹背后的百年血泪史

  1915年用于治疗面部上皮瘤的放疗设备

  当时批判Coley毒素最厉害的一个人叫James Ewing[8],就是尤文氏肉瘤的发现者,他也是放疗的坚实拥趸。1910年,他来到MSKCC,在他手中,MSKCC成为头部医学机构,放疗也得已发扬光大。

  不过想必在Ewing手下工作的Coley,晚年并不好过吧。Ewing执掌大权期间,整个MSKCC都不允许使用Coley毒素,他主持建立的癌症登记系统甚至拒绝登记Coley的病人,因为按照他们的思路,能够被Coley毒素治愈的患者,绝对是误诊了。直到1936年Coley去世,Coley毒素也没有获得学界的认可。

免疫治疗:PD-1抗体抗癌奇迹背后的百年血泪史

  James Ewing(1866-1943)

  他是尤文氏肉瘤的发现者,也可以说是那个时代最伟大的癌症医生之一。只可惜学术上观点的不同让他忽视了Coley的发现。

  三个Coley

  一个Coley倒下去,两个Coley站起来。Coley身后还有一双儿女,他们以不同的方式继承了父亲的遗志。

  Coley的儿子Bradley也在MSKCC工作,他继续了Coley毒素治疗的临床研究。二十世纪四五十年代,Bradley用老爹留下的方案治愈了不少患者,有的患者直到今天还活着。

免疫治疗:PD-1抗体抗癌奇迹背后的百年血泪史

  Donald Foley在13岁时被诊断为肉瘤,是Coley毒素让他免于失去一条手臂,并顺利地长大,成为了一名职业消防员。他今年78岁。

  然而Bradley的故事简直像是Coley的翻版。二战期间,美国开展了化学武器计划,计划中一个科学家叫做Cornelius Rhoads[9],是他发现芥子气具有治疗癌症的潜力,他也主持了后来第一种化疗药物氮芥的研究[10]。化疗和放疗一样,疗效强大而且可预测、可以标准化,所以那时科学家们又都跑去搞化疗了。

  Rhoads在1939年掌管了MSKCC的研究大权。你说巧不巧,Bradley和老爹命运真是一样一样的,默默工作没人重视,等到他退休,Coley毒素再也没人搞了,彻底被锁进了档案柜。

免疫治疗:PD-1抗体抗癌奇迹背后的百年血泪史

  Bradley Coley

  Coley的女儿Helen倒并不是个医生,甚至也不懂生命科学。她在整理父亲的遗留手稿时发现,Coley这一辈子用Coley毒素治愈的患者怕不是有近千名!这么多的成功案例,如果全用误诊来解释也太牵强了,这里面一定还有更多值得探究的科学原理!

  这个姑娘是真的刚,她拿着整理好的父亲的科研资料,直接找到当时各位大牛的办公室去,不厌其烦地推广Coley毒素。先不说她一个门外汉又是女性、在当时要受到多少歧视,就看那个年代,二十世纪三、四十年代,学界被放疗统治,说话最算数的James Ewing是Coley最大的学术敌人;没过几年,化疗时代到来,当时的掌门人Cornelius Rhoads也对Coley毒素毫无兴趣,把Helen拒之门外。

免疫治疗:PD-1抗体抗癌奇迹背后的百年血泪史

  抱着Helen读书的Coley

  要不说这个姑娘刚呢,1953年,她拿着两千美元赞助款,在朋友的帮助下成立了非营利组织癌症研究所(CRI),专注细菌毒素和癌症免疫学研究,希冀有一天能够证实父亲的理论是正确的。

  最奇迹的是,CRI确实做到了,而且近代免疫学历史上,几乎每一个重大的发现都和这个默默无名的机构有关。

  现在打开CRI的官方网站,我们看到的就是下面的界面,显眼的位置上写着,“All cancers can be potentially be treated with immunotherapy(所有癌症都可能用免疫疗法治疗)。”

免疫治疗:PD-1抗体抗癌奇迹背后的百年血泪史

  另一个优秀的年轻人

  在CRI成立最初那段日子里,Helen过得很艰难。

  1953年,学界对免疫系统的认识还是很零散的,科学家刚刚对抗原抗体反应摸到一点苗头,但对免疫细胞还是一无所知,T细胞此时连名字都没有。Helen拿着时刻会用光的赞助,招募研究者,一边开展临床试验,一边进行基础研究。

  不过问题还是那个问题,用Coley毒素治疗癌症患者,依旧是个没法量化也说不出道理的方案。

  让事情变得更糟糕的是,1965年,美国癌症协会把Coley毒素列入了“未经证实的癌症治疗方法”,这等同于官方盖章,说CRI进行的工作是在骗人。

  事情的转机出现在二十世纪六十年代末尾,Helen遇到了Lloyd Old。

免疫治疗:PD-1抗体抗癌奇迹背后的百年血泪史

  Lloyd Old(1933-2011)

  Old这个人可以说是很优秀了。他1958年来到MSKCC开始自己的学术生涯,1959年就搞出了卡介苗(BCG),论文登在《自然》杂志上[13]。卡介苗主要由减活的结核杆菌构成,Old发现,注射了卡介苗的实验动物对肿瘤生长有更强的抵抗力。

  看,这个东西是不是和Coley毒素有点像!

  那就难怪Old和Helen一见如故、引为至交了。Helen被Old强大的学术能力所折服,Old也对Helen的执着信念印象深刻。在此后的几十年里,他们两人就是科研路上的最佳拍档。

免疫治疗:PD-1抗体抗癌奇迹背后的百年血泪史

  两个人晚年还经常在一起讨论学术

  Old在学术上颇有成就,除了卡介苗,他又陆续发现了主要组织相容性复合体(MHC)和白血病的联系,发现了我们今天用来区分T细胞种类的CD8表面抗原,发现了EBV病毒与鼻咽癌的关系,发现了关键的免疫分子肿瘤坏死因子(TNF),他是p53蛋白的发现者之一,在肿瘤抗原研究上更是成就无数……今天我们把他称作“现代肿瘤免疫学之父”,Old当之无愧。

  有了这样一位备受尊重的科学家的支持,Helen的工作顺利了很多,癌症免疫学的发展逐渐步入正轨,越来越多的年轻学者投入了这个领域,并在接下来的几十年里拿出了耀眼的成绩。

  用一句现在流行的话来说,他们改变了潮水的方向。

  这也是和前辈学者的悉心教导有关的。Old这一辈子手把手带出了无数癌症免疫学领域内的头部学者,他的学生中,有一个人叫做Jedd Wolchok。

免疫治疗:PD-1抗体抗癌奇迹背后的百年血泪史

  Jedd Wolchok

  PD-1 !  PD-1 !

  Jedd Wolchok这个名字,说起来大家可能不是很熟悉,但是提到他的好伙伴James Allison教授,那么了解免疫检查点抑制剂历史的朋友们可能就要发出恍然大悟的“哦~”了。

  1996年,Allison在《科学》杂志上发表了一篇论文,他们首次证实,用抗体阻断T细胞表面CTLA-4受体的作用能够治疗小鼠体内的肿瘤[15]。Allison把这个治疗思路叫做免疫检查点阻断。

免疫治疗:PD-1抗体抗癌奇迹背后的百年血泪史

  Allison和他的妻子,两人也是学术路上一对神仙眷侣

  当时,人们普遍认为CTLA-4只是T细胞表面的一种免疫功能调节蛋白——很普通,和其他很多种蛋白一样——CTLA-4属于T细胞自我约束的一种机制,以免太强烈的免疫反应伤害到健康组织和细胞。

  Allison的论文发表之后,好多人都觉得挺玄的,愿意和他一起搞商业化的医药公司也不多,谁能想到这会是癌症治疗巨变的开始呢。准确嗅到这丝气息的是Medarex。这家公司在1999年拿下了CTLA-4抗体的专利,2000年就让世界见识到了免疫治疗的临床潜力。

  2009年,Medarex被百时美施贵宝(BMS)收购,肿瘤免疫(I-O)药物研发从此进入了开挂的快速期。

  2011年,CTLA-4抗体终于有了一个响当当的大名Yervoy(ipilimumab),而让它通过FDA严格审批的临床试验,正是Jedd Wolchok主持的。包括CTLA-4抑制剂和PD-1抑制剂联用在内,Wolchok至今还在积极探索让免疫治疗更好的方法。

  ipilimumab诞生之后,学界才真的意识到免疫检查点抑制剂的威力,开始寻找CTAL-4之外的其他可用靶点。下面就该是PD-1的故事了。从1992年发现PD-1蛋白,到PD-1抗体走入临床,这期间的诸多波澜我们已经专门写了一篇文章来介绍,这里就不再赘述了。

免疫治疗:PD-1抗体抗癌奇迹背后的百年血泪史

  PD-1的机制和CTLA-4略有不同,它的相应配体位于癌细胞上

  2014年,Opdivo(nivolumab)在日本获批,成为全球首个获得监管机构批准的PD-1抑制剂,彪悍的传奇就此正式开始。

  作为PD-1抑制剂家族的大哥,nivolumab做了个相当好的榜样。4年之内,在全球批准了17个适应症,涉及肺癌(NSCLC、SCLC)、黑色素瘤、肾癌、霍奇金淋巴瘤、头颈鳞癌、膀胱癌、结直肠癌、肝癌、胃癌在内的9个瘤种,是目前获批适应症最多的PD-1抑制剂

  2018年6月15日,nivolumab获中国国家药品监督管理局(NMPA)批准,成为第一个登陆中国大陆的免疫检查点抑制剂,也是截止目前唯一在中国大陆获批肺癌适应症的PD-1抑制剂。根据AACR2017年大会上报道的checkmate-003临床试验的数据,nivolumab把晚期非小肺癌患者的五年生存率从不足5%提升到16%

  尽管目前nivolumab只在中国大陆批准了非小细胞肺癌一项适应症,但从BMS公布的全球临床试验数据来看,肝癌、胃癌等中国高发癌种也非常值得期待,针对中国患者的多项相关三期临床研究也正在进行中。

  1891年,Coley把第一管Coley毒素注入患者体内,这实际上是人类第一次创造出抗癌疫苗。

  2018年,免疫检查点抑制剂登陆中国,想必国内癌症免疫治疗的大幕,就此拉开。

相关栏目:『生物医学
梅奥诊所研究发现:药物消除导致大脑衰老的Tau或可治疗痴呆症 2018-09-25 [3]
2018年全球新药研发领域兴起的七大新潮 2018-09-24 [22]
《细胞》再次质疑外源补充益生菌的有效性 2018-09-20 [57]
以色列魏茨曼科学研究所:新方法有望提高黑色素瘤免疫疗法治愈率 2018-09-13 [135]
伦敦癌症研究所科学家用肠孤病毒杀死癌细胞 2018-09-13 [133]
《科学》特刊聚焦五大生物学革命性技术 2018-09-13 [205]
哈佛 David Sinclair等推出逆天抗衰老药物:人类或将活到150岁 2018-09-13 [542]
Nationwide Children 's Hospital:怀孕时使用阿片类药物损害儿童学习能力 2018-09-05 [221]
加州大学伯克利分校研究显示:失眠恐会致人变得更孤独 2018-09-05 [254]
明尼苏达州大学科学家打造超级仿生眼 或让正常人获得超级视力 2018-09-04 [332]
相关栏目更多文章
最新图文:
:黄益平《2018·径山报告》:直陈中国金融改革得与失 :“超低能耗建筑”方兴未艾 :获得64项大奖的教育动画《Alike》:你剪掉我的翅膀,却怪我不会飞翔 王冠琳:《细胞》再次质疑外源补充益生菌的有效性 :今年黄金周的天安门广场 花海似锦 :《2019美国加州大学申请系统填写指南》 刘结球:基辛格:美国要建设世界秩序,必须把中国当作合作伙伴 :《2019 申请留学美国研究生院指南》
更多最新图文
更多《即时通讯》>>
 
打印本文章
 
您的名字:
电子邮件:
留言内容:
注意: 留言内容不要超过4000字,否则会被截断。
未 审 核:  是
  
关于我们联系我们申请加入后台管理设为主页加入收藏
美国华裔教授专家网版权所有,谢绝拷贝。如欲选登或发表,请与美国华裔教授专家网联系。
Copyright © 2018 ScholarsUpdate.com. All Rights Reserved.