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全新化合物抗癌:STING激动剂联合PD-1抗体的临床试验
全新化合物抗癌:STING激动剂联合PD-1抗体的临床试验
11/14/2018 12:11:38 AM | 浏览:561 | 评论:0

上周四,全球最顶尖的学术杂志《Nature》公布了一篇葛兰素史克公司的科学家发表的科研论文,宣布他们发现了一个全新的化合物(如下图),这个代号为“化合物3”的鬼东西,是在它的前辈“化合物1”和“化合物2”基础上不断优化和改良而来的。这个其貌不扬的家伙,可以特异且强有力地结合STING蛋白,同时可以激活STING信号通路,从而起到神奇的抗癌作用。

全新化合物抗癌:STING激动剂联合PD-1抗体的临床试验


1 STING抗癌原理

为啥激活STING信号通路,就能抗癌呢?理论依据是这样的:人体内的免疫系统要想发挥抗癌的功能,第一步也是非常重要的一步,就是免疫系统要知道体内长了肿瘤。因为,造物主在设计免疫系统的时候,赋予它们最主要的工作是抵御细菌、病毒、寄生虫等外敌的入侵;但是,肿瘤是自身的正常细胞癌变而来的,是自己人腐败了,因此免疫系统一般而言是发现不了的。外敌敲锣打鼓、跑到长城脚下来宣战了,自然很容易发现;但是,自己的队伍里突然出现了内奸和腐败分子,发现起来是很难的——STING信号通路,就是纪律委员,专门用于侦察内部的腐败分子的。癌细胞快速增殖,会释放双链DNA到周围的组织里,而STING信号通路就能被这些异常的双链DNA所刺激,从而异常警觉地发现身体里有癌细胞了,然后赶紧去报告给它的上级,也就是抗原呈递细胞,这些细胞会跑过来仔细审查和鉴定癌细胞,摸清楚情况后,报告给T细胞等杀伤性细胞,最终被激活的T细胞执行抗癌的任务。

因此,虽然STING信号通路激活,距离最终真正能抗癌的T细胞激活还有很长一段路,但是毕竟这是发现和失败癌细胞的第一步,因此也是极端重要的。

2 动物试验疗效

全新化合物抗癌:STING激动剂联合PD-1抗体的临床试验

在上周发布,本周刷屏的这篇Nature论文里,科学家们用“化合物3”来治疗移植了肿瘤的小鼠,发现这个药物威力惊人:小鼠肿瘤完全消失、且疗效长久维持(见下图):给药后13天,肿瘤已经完全消失,且疗效维持到43天,依然很牛逼。

全新化合物抗癌:STING激动剂联合PD-1抗体的临床试验


但是,治疗长癌的小鼠是容易的,治疗得癌的病人是困难的。每年都有几百上千个新的药物,宣布可以完美地治疗长癌的小鼠;但最终能上市用于病人的屈指可数,成功率大约在1%。什么,你不信。下面就是全球范围内目前正在开展的针对癌症病人的I期临床试验数目,每一个I期临床试验都是探索全新治疗药物、全新治疗方案的,一共有3991个,几乎在任何一天进行检索,你总能发现三四千个新药、新方案在尝试用于癌症病人,但是每年全世界范围内成功上市的癌症新药不足50个——1%的成功率,差不多了。

全新化合物抗癌:STING激动剂联合PD-1抗体的临床试验


所以,有些不懂医学的自媒体、公众号,一看到哪个新的分子、新的化合物,在老鼠身上有效,就以为成功指日可待,就大肆宣传,在业内懂行的专家看来,实在是非常愚蠢的——甚至一小部分不明就里的病友,千方百计去搞来这些在小鼠实验中非常成功的化合物,未经主管医生同意就开始使用,绝大多数都是以悲剧告终——记住:一个在小鼠身上成功的新药,最终在病人身上成功的概率大约1%。

3 一期临床试验疗效

那么,这类STING激动剂,到底治疗病人,疗效几何?其实,同样在上周,最早研发STING激动剂的Aduro Biotech公司(该公司已经把STING激动剂卖给了大名鼎鼎的诺华公司)发布了第一份小规模临床试验数据。

一共41名各种各样的其他治疗失败的、难治性的晚期癌症患者,接受了他们家研发的STING激动剂(代号:ADU-S100)的治疗,每4周为一个疗程,第1、8、15天分别瘤内注射一次。入组的患者53.7%的病人,已经接受过PD-1抗体、CTLA-4抗体治疗,均告失败,最夸张的一位病人入组前已经接受过其他15套方案的治疗,的确是属于极端难治的病友。

ADU-S100治疗后,40位患者疗效可评价,其中2名患者(1名默克尔细胞癌、1名腮腺癌)肿瘤明显缩小,11名患者疾病稳定,1名尿路上皮癌患者疾病稳定已经超过1年——总的客观有效率5%,疾病控制率32.5%。

上述是STING激动剂在极端难治的患者中给出的第一份临床数据,诺华公司正在招募志愿者开展STING激动剂联合PD-1抗体的临床试验,期待联合治疗能带来更好的数据。

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