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唐闻佳、王立铭:“疟疾治癌”,科学的胜利还是盲目乐观?
唐闻佳、王立铭:“疟疾治癌”,科学的胜利还是盲目乐观?
2/11/2019 8:39:37 AM | 浏览:634 | 评论:0

唐闻佳、王立铭:“疟疾治癌”,科学的胜利还是盲目乐观?

  春节里,“疟疾治癌”的消息在网上热传,“癌症被中国科学家攻克”等论断甚至引来一阵激动。据说,临床试验的报名电话已被打爆。“晚期癌症被治愈”这样的字眼确实抓人眼球,一线生机的希望会触动无数家庭的神经。不过,与大众的欢呼相比,科学界对这一新闻的态度相当冷静。

  哪里疟疾流行,哪里癌症死亡率就低? 


  “疟疾”“抗癌”,两件风马牛不相及的事居然暗含关联?且不说这脑洞很大,由此牵出的“以毒攻毒”古老思维亦堪称神奇。就这样,这个春节里,《疟疾可以抗癌?是真的!两例“无药可救”晚期患者或已被治愈》等相关报道在网络和朋友圈中刷屏,有人还激动地询问科学家朋友:这是不是真的?

  事情缘起于中国科学院SELF格致论道讲坛今年1月的一则演讲视频,中国科学院广州生物医药与健康研究院陈小平教授在其中公布了一条重磅消息:疟原虫抗癌,已有30多例病人接受了该团队的治疗,有人或已治愈。

  疟原虫是一种微小生物,由它感染引起的疾病即为疟疾。陈小平说,他在1985年读研究生时就曾注意到,“好像哪里多疟疾,哪里的癌症死亡率就低,难道疟疾有抗癌功效?”这条假设促使他走上之后十多年的“疟原虫抗癌”研究道路。

  陈小平团队分析了全球多国50多年的疟疾发病率数据后发现,疟疾发病率与癌症总体死亡率之间存在显著的负相关关系。简言之,哪里有疟疾流行,哪里癌症死亡率就低。该团队试图通过动物实验寻找原因:他们把小鼠分为两组,一组只接种癌细胞,一组接种癌细胞后还接种疟原虫。结果发现,疟原虫感染显著抑制恶性实体肿瘤的生长和转移,显著延长肺癌、肝癌、乳腺癌等荷瘤小鼠的寿命。

  陈小平分析,癌症小鼠感染疟原虫后,免疫细胞被激活,杀灭了部分癌细胞。2016年,该团队与钟南山院士团队等合作,开展疟原虫免疫疗法治疗晚期肿瘤的人体临床试验——给癌症患者打一针,注入1毫升含有疟原虫的红细胞,结果是:“在最初十例患者中,观察到五例有效,其中两例可能已经被治愈。”

  “疟疾治癌”,神奇现象背后的原理并不新

  “就疟疾发病率与肿瘤发病率的关联,整体而言,两个趋势间的负相关性是非常微弱的。”作为最早撰文分析该事件的科学家之一,浙江大学生命科学研究院王立铭教授认为,“疟疾抗癌”的现象并不新奇,一种高毒性病原体的入侵理所当然地会激活身体免疫系统,而免疫系统确能杀伤癌细胞。

  而这正是近年火热的“癌症免疫疗法”的思路。2018年诺贝尔生理学或医学奖颁给开启“癌症免疫疗法”的美国科学家詹姆斯·艾莉森、日本科学家本庶佑。在两位科学家的研究指引下,多种抗癌新药(如O药、K药)已陆续上市。“问题是,O药、K药等都是特异性免疫,即通路与机制相对明确,而‘疟疾抗癌’属于非特异性免疫,具体通路、机制均尚不明确。”上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤科主任王理伟教授向记者强调。

  “疟疾治癌”,神奇现象背后的原理确实不新。复旦大学附属华山医院感染科副主任医师王新宇告诉记者,卡介苗治疗膀胱癌遵照了类似原理。1976年,有医生探索将卡介苗用于膀胱癌治疗。卡介苗进入膀胱后,会刺激膀胱产生局部剧烈炎症反应,大量免疫细胞进入膀胱肿瘤,产生强大杀伤力。目前,卡介苗已常规用于表浅的原位膀胱癌和残留肿瘤免疫治疗。

  再往前推,就是百年前著名的“科利毒素”试验。美国医生科利曾向晚期癌症患者注射链球菌与黏质沙雷氏菌的培养过滤液,确实延长了部分晚期癌症病人的生存期,这种细菌制剂被称为“科林毒素”。

  不过,包括“科林毒素”在内的以毒攻毒之路,历经百年未成主流抗癌方案,究其原因,简言之即“获益不明、风险不小”。“疟疾抗癌”同样面临这一瓶颈,有研究者直言:已有相对更精准的免疫抗癌法,为何还要用这种原始的“地毯式轰炸法”?

  探索研究用于人体要谨慎,下结论为时过早

  在陈小平公布的临床试验病例中,两个“或已治愈”的晚期癌症病例格外引人关注。

  说“可能治愈”,是因为医学上验证疗法效果有一个重要指标,即观察五年里癌症是否复发,而这项研究中,对最早患者的观察差不多才两年,所以说“治愈”为时过早。

  据报道,这两则“可能治愈”的病例一例是晚期肺癌患者,经多疗程的靶向治疗后产生耐药(即无药可用了),在接受疟原虫疗法治疗一个多月后,颈部转移肿瘤病灶消失,经微创手术切除原发肿瘤,目前已观察一年多,无复发现象。

  另一例是晚期前列腺癌伴多发性骨转移的患者。治疗前,骨转移部位疼痛严重,已不能正常走路,且对常规抗癌疗法耐药,接受疟原虫免疫疗法治疗一个多月后,疼痛消失,恢复正常走路,已观察一年,无复发现象。

  两例病例到底属于“稳定”“完全缓解”,还是“可能治愈”甚至“已经治愈”?这是目前科学界争论最多的问题。“从已披露的信息看,两个病例到底算不算是疟原虫疗法的功劳依然存疑,比如,患者在治疗期间有没有接受别的治疗方案等。”王理伟告诉记者,鉴于临床数据尚未公开发表,一切无从谈起,这或许是一个探索性研究新方向,但下结论为时过早,应用于人体更要格外谨慎。

  专家的普遍共识是,在没有更充分科学论证的前提下,使用“治愈”一词容易误导大众。参与该研究的钟南山院士在公开采访中也态度谨慎,他谈到,该项实验已进行近四年,仅用于其他治疗方法均无效果的终末期癌症患者,目前临床试验患者有近30例,有10例观察了一年,其中5例有较明显效果。

  “该项研究仍有很多未知数,尚没有充分的证据和足够数量的案例证实该方法有效,个别案例不足以说明问题。现在看起来有一些苗头,但是下结论太早了。”钟南山同时也强调了疟疾的传染病防控问题。

  确实,为了抗癌,让人主动患上疟疾,实属冒险胆大之举。王新宇说,由疟原虫感染引起的部分烈性传染病,致死率相当高;尽管目前已有青蒿素等治疗手段,但疟疾毕竟属于传染病,由此引发的公众安全问题要慎之又慎地对待。

  医学命题是复杂的,纠缠着无数利弊权衡,要想让任何一种疗法获得最大价值和成功,绕不开一个根本问题:能否搞清楚机制。毕竟,医学进步需要扎实的科学依据,不然人体就成了盲目的试验品。

 

王立铭: 疟疾治癌症,请不要盲目乐观

唐闻佳、王立铭:“疟疾治癌”,科学的胜利还是盲目乐观?

这几天,有一个来自科学界的新闻刷屏了。中科院广州生物医药与健康研究院的陈小平研究员(下文均称陈小平),在中科院SELF论坛一场公开演讲里介绍了自己的研究工作——利用疟原虫成功治疗晚期癌症患者。脑洞这么大的研究思路,又是如此重要的临床进展,网友们的评论也是花式赞美和支持。

唐闻佳、王立铭:“疟疾治癌”,科学的胜利还是盲目乐观?

如果你还没来得及看视频,我先帮助你简单总结一下相关的内容:

  • 陈小平在早年学习期间,偶然发现世界范围内疟疾发病率和癌症死亡率的地理分布图,似乎存在负相关的关系,萌生了“疟疾也许能治癌”的初步想法;

    后来,他们团队在小鼠模型中研究发现,引发疟疾的疟原虫能够显著抑制肿瘤生长,而且还研究了背后的机制,可能是通过激活小鼠的免疫系统机能;

    过去两年,他们团队在几个医院开始了利用疟原虫治疗晚期癌症的临床试验。在演讲公开的十个病人的数据里,有五个“有效果“,两个“好像已经治好了”,成效可喜。


    这么看是不是确实很靠谱?很激动人心?八竿子打不着的疟疾和癌症居然有着隐秘的关系,一位中国科学家借此产生了一个天外飞仙的抗癌思路,还取得了初步成功,这个思路居然还暗合“以毒攻毒”的古老智慧!

    请容我说一句,且慢。

    在急忙欢欣鼓舞,甚至急忙前往寻医问药之前,我想,几个非常关键的问题值得先考虑下。我会花点时间,给你慢慢道来。 

    理论基础


    首先,我们看看陈小平整个研究的理论基础是不是牢靠。

    也就是说,疟疾发病率和癌症死亡率,真的存在负相关的关系么?

    我看到,陈小平的演讲当中,用了这么一张图,来说明两者的负相关关系。


    唐闻佳、王立铭:“疟疾治癌”,科学的胜利还是盲目乐观?


    初看好像合理,左边图里颜色深的部分(也就是疟疾高发地区),往往在右边图里比较浅(癌症死亡率低)——特别看非洲、中东、印度那里,对比非常醒目。

    好像确实疟疾发病率高的地方,癌症死亡率低!

    但是我可以很有把握的说,陈小平的演讲,用了一张假图。

    右边这个图我不知道本来是什么用途,但它偏偏完全不可能是癌症死亡率图。图上的颜色深浅也根本不代表癌症死亡率的高低(其实你放大看看就能看到,它代表的是20个不同的世界区域的划分)

    请注意,全世界范围内,美欧澳那几个地方确实是癌症高发的热点区域(这主要是受人均寿命提高的影响,癌症的发病率随年龄增加快速上升)。但是考虑到这些国家医疗水平的因素,癌症死亡率远远不是全球最高的。

    作为证据,下图是我找到的2008年全球癌症死亡率(年龄矫正后的数据,来自美国华盛顿大学健康指标与评估研究所IHME)。你自己可以看看和陈小平用的图,区别有多大。


    唐闻佳、王立铭:“疟疾治癌”,科学的胜利还是盲目乐观?


    从这个信息出发,我得到的第一个信息是,陈小平研究的最初开端,很可能是一个读图错误,一个历史的误会……

    不过,话说回来,演讲用了一个完全错误的图,是不是就一定说明,陈小平所说的疟疾发病率和癌症死亡率的负相关关系,根本就不存在呢?

    倒也不能。严谨起见,我去阅读了陈小平2017年发表的论文(Qin L et al Infect Agent Cancer 2017)。他在演讲中提到过这个研究,认为这项统计学研究证明了两者之间的负相关性。


    唐闻佳、王立铭:“疟疾治癌”,科学的胜利还是盲目乐观?


    简单来说,上面这个表格呈现的是,五十多个国家当中,疟疾发病率和癌症死亡率随时间变化的趋势,有没有负相关。

    通俗来说就是,一个国家如果疟疾发病率持续下降,那癌症死亡率是不是持续上升,或者反过来。

    顺便说一句,这个比较方法,其实比陈小平演讲中提到的,比较不同国家之间疟疾发病率/癌症死亡率的办法,要更可靠一些。因为相对来说,这个方法更好的控制了不同国家制度风俗卫生系统等因素的影响。在这里我还要澄清一下很多人的一个误解。陈小平的研究确实使用了年龄矫正过的癌症死亡率数据,已经排除了因为某些国家卫生和经济发展落后、疟疾发病率高、人均寿命低,所以相应的癌症死亡率也低的可能性。

    但结论如何呢?

    整体而言,两个趋势之间的负相关性是非常微弱的。疟疾发病率变成原来的2倍,癌症发病率只会降低10%左右;疟疾发病率就算是上升10倍(这是一个非常可怕的如果),癌症发病率降低到原来的60%多。两个数值分别取对数之后计算,就得到了上图所示的约-0.2的回归系数(具体计算方法可以查阅论文内容)。

    但是请注意,有另外两个重要因素,我们是必须考虑在内的:

    在疟疾流行的地区,抗疟疾药物,比如奎宁和青蒿素的使用自然也更加广泛。而一直有人猜测这两种药物可能本身就有抗癌效果,也有一些相关的研究(可以参考这个新闻:https://www.fiercebiotech.com/research/new-insight-into-why-malaria-drugs-work-against-some-cancers-could-boost-drug-development)。因此,陈小平观察到的微弱的负相关性,也可能不是疟疾高发、而是抗疟疾药物使用的结果;

    已经有充分研究证明疟疾可以显著增加某些癌症的发病,特别是Burkitt’s Lymphoma(可以参考:Moormann and Bailey Curr Opin Virol 2016)。这种淋巴癌的高发地区也确实和疟疾流行地区高度重合。考虑到这个更加确凿的致病风险,疟疾和癌症死亡率即便真的有微弱的负相关关系,利用起来也需要非常审慎才行。

    总结上面的讨论,我想可以比较稳妥地推断:

    • 陈小平演讲中提到世界各地疟疾发病率和癌症死亡率负相关的时候,使用了有错误的图表;

      陈小平2017年的统计学论文,并不能很好的支持随着时间变化,疟疾发病率和癌症死亡率变化趋势相反的结论;

      疟疾发病率和癌症死亡率即便真的存在微弱的负相关关系,也需要进一步考虑疟疾致癌、以及抗疟药治疗癌症的重要干扰因素;

      因此,至少陈小平研究的理论基础,本身就是有问题的。

      临床数据


      理论基础有问题,是不是后面的整个研究都不值得一驳?

      也不是。

      必须承认,理论依据有瑕疵,本身并不必然说明研究内容就一定不对。科学史上阴差阳错的发现多的是,甚至极端一点,为了证明一件事展开研究、最后反而把它推翻了的例子也比比皆是(比如著名的迈克尔逊莫雷实验)。

      在疟疾抗癌这个案例里,我们还是得针对研究内容本身展开分析才好。

      我们继续追问。

      第二,在陈小平的临床研究里,疟原虫真的治疗癌症了么?

      我的看法是,很可疑。

      陈小平在演讲里声称,已经有三十多个病人在接受疟原虫治疗,并且“已经看到效果了”。最强有力的证据是,十个最早的患者当中,五个有效,两个甚至“好像已经治好”了。

      是不是真的呢?

      陈小平这项临床研究的数据尚未公开发表。不过,陈小平在演讲里公开了一张统计图。


      唐闻佳、王立铭:“疟疾治癌”,科学的胜利还是盲目乐观?

      必须说明,这张图不是严肃的临床试验结果分析,缺少很多必要数据。这一点当然可以理解,毕竟陈小平并不是在严肃的学术场合讨论数据、而是在进行公众演讲。

      不过既然陈小平主动公开了部分信息,我们自然可以对此展开一些分析。而且你会看到,仅仅根据这点信息,我们也能看出很多东西了。

      首先解释一下背景信息:怎么评估一种抗癌药物的有效性?

      这个问题当然是非常专业的,一两句话很难概括完整。就简单说一点点吧,抗癌药物最重要的金标准,是看是不是能够有效延长患者的生存期,这就是所谓总生存期的指标(OVERALL SURVIVAL, OS)。大部分癌症药物最终获得上市批准,需要提供OS的信息。不过在很多临床试验里,OS难以快速衡量(毕竟很多患者会活好几年几十年,而临床试验一般也就几个月到几年)。所以在临床试验、特别是早期临床试验当中,研究人员会用一系列替代性的指标作为分析依据。

      这其中可能最重要的一种叫做客观缓解率(OBJECTIVE RESPONSE RATE, ORR)。在较短的期限内衡量癌症药物的疗效,ORR是最常用的指标之一。

      所谓ORR,衡量的是在临床试验过程中,有多少患者的肿瘤,在接受治疗后出现了完全的(完全缓解,COMPLETE RESPONSE, CR,一般标准是每个病灶都要缩小到1厘米直径下)或者是部分的缩小(部分缓解,PR,Partial Response,一般标准是肿瘤直径缩小30%以上)。

      与之相对应的,如果患者的肿瘤持续增大,超过20%,被认为是疾病进展(PD),也就是说治疗无效。如果患者的肿瘤变化的情况,在进展和缓解之间,叫做疾病稳定(SD)。

      当然必须说明,这仅仅是最肤浅的一点背景信息。临床数据分析是个特别复杂的工程,什么时候测量肿瘤的尺寸,怎么测,测几次,用哪一次的数据,都是需要事先制定方案严格执行的。这样一刀切的操作当然会带来一些不可避免的误判。但真实世界里,每个病人的情况千变万化,必须有一个一碗水端平的客观评估标准,才能保证临床研究的有效性。

      根据这些信息,我们再回头看看陈小平提供的表格。

      十个患者,五个注明了PD(疾病进展),三个SD(疾病稳定)。还有两个标绿的患者,没有说明CR/PR/SD/PD的情况,是单独用文字解释的,就是陈小平演讲当中提到的“可能已经治好”的病人。

      我们首先就来看这两个最鼓舞人心的案例。

      我接下来会说明,这两个患者,根本不能被当做疟原虫治疗有效的案例看待,更不要说当作“可能治好”的案例来大肆宣传了。

      先看左边那个标绿的患者。

      陈小平演讲中解释,这个患者用疟原虫治疗之后,肿瘤形状变化,因此用手术切除,无病生存至今。


      唐闻佳、王立铭:“疟疾治癌”,科学的胜利还是盲目乐观?


      这当然是好消息!

      但是这个案例的治疗,能归功于疟原虫疗法么? 

      不可以!

      在正规的临床试验分析当中,这个患者在停止疟原虫治疗、接受肿瘤切除手术的时候,就已经不能看作是疟原虫临床试验的成员了(术语所谓的出组)。对他的疗效评估,正确的做法是在这之前就检查肿瘤尺寸,并且按照CR/PR/SD/PD的类别归类进行数据分析。(从上图非常有限的信息看,这位患者归类更大的可能性是SD)。

      这是为什么呢?

      道理其实不难理解。在真实世界里,癌症病人往往面临多种治疗方案的选择,而且往往需要多种方案组合治疗。这个当然无可厚非。但是这种操作给客观评估一种新疗法的作用增加了困难(很简单,功劳到底算哪一种方法的?)。

      因此在早期临床试验中,一般会要求患者只接受一种治疗方案。陈小平他们的临床试验也有同样的要求,入组患者不能同时接受别的治疗。这一点在中国临床试验注册中心的数据库里也有体现。


      唐闻佳、王立铭:“疟疾治癌”,科学的胜利还是盲目乐观?


      所以当一个患者决定脱离这种待评估的治疗方法(疟原虫治疗),转而使用另一种疗法(微创手术)之后,就不能再作为一个有效的数据点了。否则以此类推,如果接受疟原虫治疗的患者,同时偷偷吃了别的化疗药、打了CAR-T、甚至是请了气功大师给自己发功,还真的看到肿瘤缩小了,看到的效果算谁的?

      这个道理不难理解吧?

      我们再说右边那位标绿的患者。

      陈小平在演讲中也提到了,这位患者疟原虫治疗结束几个月后发现,虽然肿瘤大小没变,但是PET-CT结果提示肿瘤代谢活性消失。肿瘤代谢活性消失,提示癌细胞可能正在缓慢死亡,这当然也是非常大的好消息。


      唐闻佳、王立铭:“疟疾治癌”,科学的胜利还是盲目乐观?


      但是这个患者能算被疟原虫疗法“好像治好”了么?

      对不起,这个例子也很成问题。

      第一个问题是和上面一样的:这位患者在结束疟原虫治疗几个月之后看到的结果,你怎么就那么肯定是疟原虫导致的?这个患者在此期间接受别的治疗了么?根据演讲内容,这位患者之后回了老家生活,那疟原虫临床研究团队能对这位患者的用药情况精确追踪么?这些信息陈小平并没有提供,只能存疑。 

      第二个问题是,所谓“肿瘤代谢活性消失”,当然是一件好事,也是临床研究中应该追踪和分析的有效数据。但是请注意,在这10位患者的数据当中,其他八位患者是用SD/PD——也就是简单的肿瘤大小指标——进行衡量的。而如果套用同样的标准分析这位患者的PET-CT图,他大概率是属于SD类别。那问题就来了,为什么不同的患者没有使用同样的分析标准呢?

      说到这里我们就可以小结一下了,至少从这非常有限的十个数据来看,疟原虫疗法的效果根本不是五个有明显的效果,两个可能治好!

      首先,两个“可能已经治好”的案例,如果稍微严格一点评估,可能都属于SD(疾病稳定)的组别。那么这十位患者更应该被定义为五个PD(疾病进展),五个SD(疾病稳定)。如果真要较真一点计算治疗方案的有效性,也就是ORR,是0%……(当然,如此有限的数据信息是不足以支持任何ORR计算的,在早期临床当中也并不需要,仅给读者做个操作演示)

      其次,即便我们放宽标准,认为疾病稳定也可能是治疗的结果,也不能简单粗糙的把五个SD患者直接叫做“有比较明显的效果”。在临床试验评估的短暂时间内,即便是晚期癌症患者,癌症病灶不持续快速增大的情况也比比皆是。因此需要追问的问题是,陈小平是根据什么比较,认定这五个SD患者是属于治疗有效的情形的?他们有没有和真实世界数据进行比较(也就是接受其他治疗、或者没有接受治疗的同类型癌症患者的数据)?

      第三,特别要提醒的是,“治好”这两个字是无论如何不能随便使用的。在临床实践中,一般只有症状完全缓解(也就是上文提到的CR)、并持续五年的病例,才能成为临床治愈。在陈小平的故事里,这两位患者确确实实看到了曙光(暂且不论曙光到底是不是疟原虫的功劳),但是距离完全缓解尚且距离很远,更不要说临床治愈了!这种轻率的说法,会给患者带来虚假的希望和不必要的情绪负担。我们后面再展开讨论这一问题。

      说到这里,陈小平提供的临床信息,我已经分析的差不多了。

      但是你可能还有两个疑问:

      • 十个病例太少了是不是不能说明问题?是不是可以多做一些再下结论?在批评之前,我们是不是应该给陈小平更大的耐心?

        就算效果不太好,反正患者也已经走投无路,给他们一个死马当作活马医的选择行么?

        这两个问题都很好。

        我们先说第一个问题。

        没错!评估一个癌症疗法,特别是一个革命性的新方法,十个数据点确实太少太少了。想要全面评估,更多的患者数据是必须的。这一点我们也讨论过了。

        但是拿着远不足以说明问题的十个数据在大众平台上声明疗法有效,还出现了“可能已经治好”的患者案例,并且加上“杀死癌症”“癌症疫苗”美名引爆互联网的,不正是陈小平么?

        需要更有耐心,需要更保守更稳妥,需要等更多数据再评价,再宣传,再公开招募更多的受试者的,不是批评者,而是陈小平,对不对?

        反过来说,既然宣传已经是这么火热,那么给泼泼冷水,防止更多人被误导,是不是就特别必需了?

        我们再说第二个问题:不管疗法到底如何,给走投无路的患者提供一个选择是不是好的?

        这个看法不光你会有,陈小平本人其实也是这么说的。


        唐闻佳、王立铭:“疟疾治癌”,科学的胜利还是盲目乐观?


        但是这个说法其实是问题很大的。

        用常识你就可以判断,世界上大多数医疗骗局都是这个套路:反正你也没办法了,干脆死马当成活马医。权健这么说,气功大师这么说,祖传神医也这么说。

        平心而论这个说法的说服力是很强的。它很好的利用了癌症患者焦急无奈绝望的心理,和对医疗知识的不熟悉,趁虚而入。我扪心自问,真的有这么一天,我自己也不一定扛得住诱惑。

        而这,恰恰也是为什么各个国家对医疗产品的上市和应用,都有严格的监管程序!

        恰恰是因为患者在很多时候没有做出理性判断的知识和情绪,所以国家动用专业力量,来帮你做最后的把关。

        帮你评估这个产品是不是真的合法,是不是真的安全有效。是真的提供了最后的救济和希望,还是在利用你的恐惧谋财害命。

        那么疟原虫疗法是不是这种情况呢?

        我不想做任何没有根据的推断。从能查到的资料看,陈小平他们公司做的临床试验都是合法合规的,有伦理批件,在正规医院进行,临床试验有备案。这个必须要说明。

        但是,有一个细节让我有点不太踏实。

        他们临床研究招募病人的条件,根本不是陈小平所说的其他任何方法无效,走投无路!甚至,在他们2017年开始的一个临床研究中,还有这么一条(信息来自中国临床试验注册中心的数据库):


        唐闻佳、王立铭:“疟疾治癌”,科学的胜利还是盲目乐观?


        也就是说,哪怕一个患者刚刚发病,任何正规治疗都没有进行(包括手术和化疗),只要他“强烈要求”,就可以进行疟原虫试验!(一个很有趣的对比是,在同一团队提交在www.clinicaltrials.gov的英文临床试验说明里,却没有“强烈要求”这一条。)

        这是种非常让人难以理解的操作。只需要用常识就可以判断,这个条件给诱导更多的患者加入临床试验留了多大的空子——甚至是那些刚发现疾病、本来应该接受各种正规治疗方案的患者。我很好奇,在目前接受疟原虫治疗的患者当中,有多少是这种情形?他们当中有多少,如果早点开始正规治疗,可能癌症真的已经治愈或者明显得到控制了?他们当中又有多少,可能被疟原虫疗法耽误了治疗?

        生物学机制研究


        讨论了原初的理论依据,讨论了最近的临床信息,我们最后再来看看这当中生物学机制的研究。这部分专业性更强,因此我留在最后一部分。

        我们来审查一下,虽然立项依据存疑,临床结果存疑,那么这项研究彻头彻尾就是无稽之谈么?

        公道的说,也不一定。

        陈小平的这项研究,从原理上说,是用疟原虫引发患者全身性的免疫反应(高烧就是一个证明),然后寄希望于这种免疫反应能够帮助人体杀伤肿瘤细胞,治疗癌症。

        这部分工作,部分发表于2011年的PLOS ONE杂志(Chen et al PloS ONE 2011)。

        简单来说,陈小平团队发现,如果给小鼠接种癌细胞的同时也注射一些携带疟原虫的红细胞,那么肿瘤的生长会受到明显的抑制。他们也分析了几个免疫学指标,发现这些小鼠体内的天然免疫和获得性免疫系统都被激活,因此推测免疫系统的激活杀伤了癌细胞。


        唐闻佳、王立铭:“疟疾治癌”,科学的胜利还是盲目乐观?


        这个现象本身其实并不奇怪。一种高毒性病原体的入侵理所当然的会激活动物身体的免疫系统;而免疫系统也确确实实能够杀伤癌细胞。

        其实说白了,这就是最近几年火热的“癌症免疫”的思路嘛。

        熟悉新闻的人应该还记得,2018年的诺贝尔生理或医学奖,就发给了开启”癌症免疫疗法“的两位科学家。他们的贡献,就是帮助人类找到了一条对抗癌症的革命性道路:通过重启免疫系统的功能,杀伤人体癌细胞,治疗癌症。

        更重要的是,在他们的研究指引下,好几种癌症免疫药物(特别是著名的O药Opdivo和K药Keytruda)已经上市,并且在好多不同的癌症类型当中都取得了很好的效果。

        这种癌症免疫药物,和疟原虫抗癌,有关系么?

        不是没有可能。

        癌症免疫疗法这个思路,最早的发轫,可以追溯到100多年前。

        19世纪末,美国医生威廉·科利(William Coley)偶然发现某些癌症患者在出现细菌感染、严重高烧之后,癌症居然奇迹般地消失了。这个现象也把科利医生彻底带上了一条全新的治疗道路。他自己制备了很多治病细菌的培养液(所谓”科利毒素“),给不同的癌症患者接种,试图重现高烧杀死癌症的奇迹。据说,他可能在数百位患者身上做过类似的尝试,还颇有一些患者的肿瘤出现了缓解甚至治愈。

        只是由于这种操作可控性非常差(每个患者需要注射的剂量次数都不一样),安全性也很差(持续高烧对于很多癌症患者是致命的),科利医生又始终无法解释他的治疗效果是因何而来,所以慢慢就被新兴的放射性治疗和化疗药物给取代了。直到最近二十年,人类才彻底搞清楚这背后的机理,并且开发出了全新的革命性药物——也就是上面提到的癌症免疫药物。

        说到这,你可能已经意识到了:科利医生在100多年前的尝试,和陈小平如今的尝试,其实从现象上看,是非常相似的。

        他们都是用病原体感染人体(细菌 vs 寄生虫),引发人体系统性的免疫反应(持续的高烧就是证明),然后期待这种系统性的免疫反应能够帮助杀死癌细胞。

        那这么说,陈小平的研究,机制上靠谱?

        先等等。

        我们先问一个假设性的问题:

        在人类已经发明了更加可靠、安全和有效的癌症免疫药物,能够更加特异的激活针对癌细胞的免疫机能,在不引发过度强烈的人体炎症反应的前提下有效杀伤癌细胞的时候,如果让你选择,你还会主动放弃O药和K药,专门去给自己打一针剧毒细菌,用其实历史更悠久、但是疗效和副作用都难以控制的科利毒素来治病么?

        你会么?

        我猜你不会。

        那如果,把科利毒素换成不光副作用难以控制,而且直到现在都还缺乏有价值的临床疗效信息(“五个有效两个治好”的神话,我已经讨论过真实性了)的疟原虫,你的选择是什么?

        这才是问题的关键。

        陈小平关于疟原虫抗癌的小鼠模型研究,确有可能真实有效(尽管他们2011年的论文也有不少硬伤,我们下文提)。和科利毒素类似,疟原虫确实有可能恰好通过激发了某些患者体内的某种特殊的免疫反应,起到了治病的效果。

        如果搞清楚这背后的机理加以利用,走出一条全新的对抗癌症的道路也不是不可能。

        而不是:

        急吼吼地把这种生物学机制仍然几乎是空白的研究推向临床;

        急吼吼地在临床都还没有得到什么有意义的信息的时候,就对着全国人民喊话“已经有五个病人有效,两个病人好像治好了”;

        急吼吼地在这个阶段借机放出临床试验负责人的联系方式,让没有太多医学知识储备的老百姓盲目的去加入其中!

        这样不对,那应该怎么做?

        我们来做一个简单的比较,看看真正的癌症免疫疗法是怎么一步步走到今天的吧。

        看O药的发明历史,其中有几个非常重要的节点(为了简化讨论,我省略了一些比较曲折地历史变迁,请业内专家见谅):

        • 十九世纪末,科利医生发现细菌感染引起的高烧有时候能够治疗癌症,但并不理解原因; 

          在二十世纪,伴随着免疫学的研究,人类逐渐开始猜测,科利毒素的作用可能是激活人体免疫反应杀伤癌细胞; 

          上个世纪九十年代,日本人本庶佑发现小鼠如果缺乏一个名为PD-1的蛋白质,很容易患上自身免疫疾病。因此提示PD-1蛋白质抑制了免疫系统的功能;

          世纪之交,华人科学家陈列平发现一个名为PD-L1的蛋白质也有类似功能,而且PD-L1在肿瘤组织高度富集,因此提示了一个可能性,就是癌症细胞可能是通过PD-L1抑制了免疫系统的杀伤从而存活的; 

          世纪之交,本庶佑和合作者发现PD-1和PD-L1相互结合恰为一对。因此理论上说,如果能够用一种药物抑制PD-1或者PD-L1,都能起到重新唤醒免疫系统、杀伤癌细胞的作用; 

          又历经超过10年的开发之后,2014年,一种针对PD-1的单克隆抗体药物Nivolumab上市,这就是鼎鼎大名的O药。


          不知道你看到区别没有?

          在研究开始的时候,研究者们面对的其实都是一个简单的、难以完全理解的现象——病原体引发的高烧可能能杀伤肿瘤。

          但是从科利毒素到PD-1和PD-L1的发现,再到Nivolumab的开发和临床试验,人类用了一个多世纪时间,把一种复杂难解的、充满不可控因素的原始毒素,变成了如今可以大规模生产和广泛应用的革命性药物。

          陈小平做的疟原虫抗癌的研究,从发表的数据来看,确实存在一种可能性,那就是疟原虫感染可能激活了人体的天然或者获得性免疫系统,从而对癌细胞产生了一定的杀伤效果。但是这种可能性仍然需要非常审慎的处理。比如说,他们2011年的研究并没有比较疟原虫感染的抗癌效果是不是就比简单的发一场高烧更好(如果不是,那为什么要用会带来严重副作用的疟原虫);没有比较各种毒性不同的疟原虫是不是同样有效(如果确实是,那就没有比较选用对人体伤害较大的类型);没有研究更多的肺癌动物模型、更没有测试其他的癌症模型(如果没有,怎么可以随便在人身上测试其他种类的癌症)…… 在这些机制问题得到严肃探究之前,轻率地开展人体实验不是一个合理的选择。

          而且,退一万步说,即便这种可能性得到了严格证明,在科利毒素诞生100多年后的今天,在人类对抗癌症的技术、人类理解生命现象的能力已经鸟枪换炮的背景下,更应该做的,是就像上面讲述的O药发明历程一样,去深入去挖掘这背后的机理,搞清楚疟原虫究竟激活了人体的什么免疫细胞、如何激活、哪部分激活是有意义的而哪部分激活是非特异性的而需要避免的、最终引导我们开发出有效、安全的新药。

          说的更直白点,就是一种模拟甚至加强疟原虫抗癌效果、同时规避疟原虫强烈副作用的药物。

          而不是去简单粗暴的模仿100多年前的科利医生,直接把毒素往人体注射。

          屠呦呦先生找出了青蒿素,那么今天的疟疾患者就不需要再去用成捆的青蒿泡水了——那个又麻烦又没有多少有效成分,可能还有植物毒素中毒的可能。

          疟原虫的研究,难道不是应该也见贤思齐么?

          最后的话

        • 这些讨论文章在微博发出后,收获的主要是批评和谩骂,这个自不多说,我尽我的责任而已。在这里我吸收了几位业内专家的意见加以修改再次发出。如果还有纰漏和错误,请大家帮我指出。

        • 我的目的不是为了打倒谁,批判谁。

        • 我的目的很简单,希望对“疟疾抗癌”欢欣鼓舞甚至跃跃欲试的人们,再多看看,多想想。希望疟疾抗癌的研究,如果真的有那么一点点希望,也可以有机会做的更好更确凿,而不是拔苗助长,杀鸡取卵。

        • 而且,即便被骂得体无完肤,几条该说的警告,还是得说出来才好。

        • 坚决反对将一项非常早期的、远未接近成功的研究加以包装,轻率的推向公众。就像我们已经看到的,这会极大地误导不具备太多医学知识的老百姓,给他们虚假的希望,甚至是不切实际的幻想。

        • 作为当事人,陈小平在公众演讲中贸然宣称“五个有效两个可能治好”,通过大众媒体招募临床试验受试者,这是夸大宣传和误导最根本的推动力!我甚至查询得知,早在十几年前陈小平本人还在媒体宣扬过”疟疾抗艾滋病“的故事(参见2001年健康报的报道“疟疾疗法抗艾滋”。当然没有下文)。请问作为一个科学家,这种做法合适么? 

        • 媒体在报道专业性比较强的新闻的时候,请做好事实核查!特别是中科院SELF论坛和中科院官微。作为具有巨大公信力的研究机构代言人,在任何场合都不应该为一项如此早期的,缺乏可信数据的研究背书站台,甚至是帮助招募临床试验受试者。同时,我没有看到任何一个主流媒体的报道,采访了持反对意见的专业人士。

        • 就生物学研究本身而言,陈小平团队当然有权利和自由,就疟原虫抗癌的可能机制进行持续研究,找出他们背后可能的机理,助力药物开发。但是根据上面的讨论,很明显,陈小平的研究团队,需要有更专业的研究人员参与。从他演讲中提到的信息来看,他们在流行病学、癌症生物学、免疫学、临床试验设计、药物开发等等方面的能力是有很大欠缺的。

        • 最后,祝终有一天,天下无癌。


          无临床论文、非原创性创新 疟原虫如何“治愈”癌症?

          (张佳星)

          导语:多位学者表示,疟原虫蛋白为什么激活NK细胞?什么样的信号传导让NK细胞被激活,释放细胞因子。这些涉及到细胞反应的生命活动机理,完全未知,项目组就忙于进行临床试验,置患者生命健康于不顾,有违医德和药物科学评审的基本原则。

          疟原虫免疫疗法临床研究项目组在广州中科蓝华生物科技有限公司网站发出通知表示:疟原虫免疫疗法治疗晚期癌症临床研究招募志愿者名额已满。有媒体记录了报名的火爆:百余人汇集相关医院填写志愿报名表。

          同时,有自媒体撰文表示,中科蓝华的控股股东、上市公司蓝盾股份其间股价大涨,按照2月13日股价计算,共套现1.2亿元。

          一个科学演说引发了社会、经济的巨大波动,中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员陈小平也因为这次演说被推到了风口浪尖。基于观察性研究公布结论、没有发表相关临床论文、并非原创性创新……带着这些“硬伤”,陈小平就急于在镁光灯下展示“观察性研究”结果,就好比看到狼的影子就大喊“狼来了”。这有违科学家求真、探索的精神,也枉顾进一步揭示可能机理、数据化地衡量致病性的职责。

          基于观察性研究

          就能发布“暗示性”结论吗

          在中国临床试验注册中心的公开数据显示,疟原虫免疫疗法相关的3个临床研究均为观察性研究。

          观察性研究,是用回顾性方式将临床工作中现有的临床资料进行汇总和分析。而临床试验性研究是研究者有事先假设和试验设计,按照要求操作实施,最终得出某种新的干预措施是否有效和安全。相较于临床试验性研究,观察性研究适用于发现前的寻找线索,并不进行干预,甚至不能称之为疗法。

          基于观察性研究的初步结果,陈小平在公众平台上通过演说的方式声称疟原虫免疫疗法可以治疗癌症,中国蛋白药物质量联盟秘书长史晋海博士表示:在国际医药产品研究领域广泛接受的临床研究实践中,“观察性研究”是特指医学研究工作者只做观察,没有给与任何特定的干预性治疗(如新药物)的一类研究。如果患者接受注入疟原虫等非常规治疗方法,则不应当列入“观察性研究”。如果以观察性研究申请注册,而行干预性治疗(如疟原虫输入)验证之实,不仅违背临床试验申请初衷,也不合规,不合法。

          史晋海认为:医师要有医德,科学家也自然应有“科德”,从事生命科学和医药产品研究的科学家则必须兼而有之。作为一个科学家,利用中央电视台就这样不合规甚至不合法的“观察性研究”,给出‘暗示性’结论,至少是没有科学家应有的严谨和基本训练。

          “其发表的是一些非临床论文。”解放军总医院老年医学研究所所长王小宁表示,相关演说有些渲染。观察性研究之后、仍需要进行动物实验、探求机理等研究活动,在获得足够的安全性、有效性证据之后,再开启真正的临床试验性研究,刊登临床论文或公诸于世才是负责任的行为。而没有临床论文,意味着没有经过投稿、审稿过程的“沙里淘金”,难以评判该研究能否经受住审稿人的质询、质疑。

          合法合规?

          业内观点不一

          “起码应该有相应的实验证明疟原虫被引入治疗不会危及患者。”史晋海说。

          北京大学教授饶毅也发表言论认为,对于群体来说,疟原虫免疫疗法造成疟疾病人后,有通过蚊子传染给其他人的潜在可能,有直接危险。

          中科蓝华的网站上显示疟原虫免疫疗法的流程为:咨询、评估、接种、治疗期、灭虫、灭虫后检查、随访。但灭虫方法是否有效仍然令人存疑。

          虽然陈小平声称用于治疗癌症的间日疟原虫,是一种相对良性的疟原虫。但有分析表示,灭虫这一步仍旧有安全性风险,此类疟原虫更易于潜伏,治疗不当会有3个月到1年,甚至2年的潜伏期,而青蒿素治疗间日疟是消灭红细胞内的疟原虫,潜伏的疟原虫却在在肝细胞内。

          “有明确致病性的疗法很难通过伦理审查,并被批准临床。”史晋海说。

          王小宁认为,合规的临床试验应该由CDE(国家药品监督管理局药品审评中心)批准,拿到临床批件。记者并未在CDE网站上检索到相关临床试验的信息公示。

          目前普遍认为的该试验合规的依据为:有伦理审查报告、在正规医院进行、并在中国临床试验注册中心获得注册号。

          但中国临床试验注册中心的实质是非赢利注册机构。非赢利组织的注册与行政部门的批准不同,前者更侧重于信息采集。

          中国临床试验注册中心也显示,其旨在通过公开试验数据,提高临床试验的管理水平和质量,通过信息采集,避免试验重复。中心要求申请注册的临床试验研究均需提供伦理审查批件复印件、提交研究计划书全文和受试者知情同意书。

          网站显示:“研究计划书和知情同意书只限于用于我们在预审时了解注册研究的设计,以及该研究是否做了充分的准备,不会公开。”可以理解为,中心只敦促规范性,但不对其专业上的可行性进行审核。中心相关单位的专家也表示:“中心只具有注册职能,并不会对前来注册的试验进行审评。”

          是原创研究成果?

          创新性受到质疑

          “利用感染性病原(细菌或寄生虫等)抗原性激活人体的非特异和特异性免疫系统治疗癌症。这样的思路在医学和科学界早有之,如卡介苗(由减毒牛型结核杆菌悬浮液制成的活菌苗)治疗癌症。”史晋海认为,为确保患者生命健康安全, 所使用的病原需要进行一系列的研究和改进,才能应用于临床试验。

          例如,将疟原虫进行遗传改造,让它丧失致病能力,再进行利用;再例如通过基础研究,找到疟原虫能够激发机体非特异性免疫的真正机理,再创新利用方法……

          在中科蓝华的网站上,这样介绍疟原虫免疫疗法的原理:(疟原虫)激活NK细胞分泌大量细胞因子,如:肿瘤坏死因子、γ干扰素,可以非特异性地杀灭一部分疟原虫和、一部分肿瘤细胞,进而释放出肿瘤抗原……

          事实上,2017年国外研究人员曾从疟原虫体内分离出一种称为VAR2CSA的蛋白质,通过对VAR2SCA进行结构改造,疟疾蛋白质药物组合显著延长了膀胱癌小鼠的生存期。研究发布在影响因子10.476的荷兰学术期刊《EUROPEAN UROLOGY》上。此类研究更易于形成药物,避免疟原虫直接施用于人体带来的危险甚至社会危害。

          而对于陈小平团队的研究,多位学者表示,疟原虫蛋白为什么激活NK细胞?什么样的信号传导让NK细胞被激活,释放细胞因子。这些涉及到细胞反应的生命活动机理,完全未知,项目组就忙于进行临床试验,置患者生命健康于不顾,有违医德和药物科学评审的基本原则。


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