过去几年，PD-1、PD-L1、CTLA4抗体药物的批准上市，激发了全球范围内针对免疫检查点的单克隆抗体药物研发热潮。随着肿瘤免疫研究的不断深入，免疫治疗已经进入了一个新的阶段。双特异性抗体（Bispecific antibody，BsAb）由于其独特的优势也逐步在药物研发大舞台占据一席之位。免疫逃逸往往伴随着多种不同或重叠的机制，而单一抗体只结合一个特定靶点，使得治疗效果被打折扣。BsAb做为一种工程化抗体，能够同时结合两个抗原表位，阻断或激活双靶点信号通路，介导免疫细胞对肿瘤细胞更好的杀伤，因此可能会获得比单一抗体甚至抗体联用更好的临床治疗效果。

据不完全统计，国内外近40家单位已经在免疫检查点双特异性抗体展开布局，10个免疫检查点双特异抗体处于临床阶段，热门研究靶点主要集中在CTLA4/PD-1/PD-L1/OX40/4-1BB/CD40。

以下是各靶点相关的双特异性抗体进展情况：

1. CTLA4靶点相关BsAb

CTLA4靶点相关BsAb已有5个抗体处于临床Ⅰ/Ⅱ期阶段，国内康方生物、康宁杰瑞在此靶点研发速度较快，占据先机。共有9个双抗药物在此靶点进行深入开发，其中4个为CTLA4-PD-1 BsAb。

2. PD-1/PD-L1靶点相关BsAb

PD-1和PD-L1靶点 相关BsAb开发超过30个，成为实力热门靶点。与PD1进行组合的靶点中PD1-CTLA4最多，同时包括其他如LAG3，TIM3，CD47，BTLA抑制性靶点，及OX40，41BB，ICOS，GITR，CD27激活性靶点组合。国内药企杭州尚健、康方生物、北京韩美药品、信达生物、江苏恒瑞、宜明昂科均有所布局，目前处于临床前研究阶段，尚未获得临床批件。

3. OX40靶点相关BsAb

6个OX40靶点相关BsAb在研发阶段中，其中与PD-1/PD-L1组合的占50%左右。

4. 4-1BB及CD40靶点相关BsAb

4-1BB-PD-L1靶点BsAb为组合最多的形式，目前均处于临床前开发阶段。

从上述数据看，BsAb 开发正在快速发展中，国内外药企研发速度逐渐缩短差距，在免疫治疗领域内具有很强的研发潜力。但目前多数BsAb尚处于临床前研发阶段，距离上市产业化还面临很多的挑战，期待不久的将来有望获得更多有效的抗体治疗药物，治疗多种癌症和自免适应症。

百奥赛图拥有国际上最齐全、最稳定的免疫检查点人源化小鼠和靶点齐全的一系列双人源化小鼠平台。为多家企业进行了双特异性抗体的体内药效评价。我们希望能为加快双特异性抗体临床前研发速度增添一份薄力。

百奥赛图B-hCTLA4/hOX40双人源化小鼠

利用B-hCTLA4/hOX40双人源化小鼠进行抗体联用药效实验

Fig.1 将小鼠结肠癌细胞MC38移植到B-hCTLA4/hOX40纯合小鼠皮下，待肿瘤体积约150±50mm3时将动物入组至对照组和治疗组（n=8）。

结果显示：抗CTLA4抗体（Yervoy）与抗人OX40抗体联合用药组与单独用药组相比表现出更为明显的肿瘤抑制效果，证明B-hCTLA4/hOX40小鼠是评估CTLA4与OX40抗体联合用药的有力工具。A. 肿瘤平均体积±SEM，B. 小鼠平均体重±SEM。

参考资料：

1. Cortellis数据库

2. Beck, A., Wurch, T., Bailly, C., & Corvaia, N.（2010）. Strategies and challenges for the next generation of therapeutic antibodies. Nature Reviews Immunology, 10（5）, 345–352.