基因编辑结合纳米粒子修复胚胎中突变的Cftr基因

囊性纤维化（cystic fibrosis，缩写作 CF），也叫做囊肿性纤维化、囊肿性纤维变性、囊肿纤维症、纤维性囊肿或囊纤维变性，是一种常见的人类疾病，此病症最常影响肺脏，但也常发生于胰脏、肝脏、肾脏，以及肠。长期影响包含肺部感染所导致的呼吸困难以及积痰，其他可能的症状包括鼻窦炎、发育不良、油便、手脚指甲杵状膨大、男性不孕，以及其他症状。每个人的症状不尽相同。 此外，囊性纤维化也是一种威胁人类生命的遗传性疾病，可以对肺部和其他器官造成严重损伤，在早期生命周期中还会对身体发育产生破坏性影响。早期的研究已经表明在婴儿出生前纠正潜在的基因缺陷可能会预防这种疾病。这种治疗也许需要若干年才能实现，但是耶鲁大学的研究人员在实现这一目标方面迈出了重要的一步。耶鲁大学的研究团队在怀孕小鼠的胎儿中使用了一种基因编辑来纠正导致囊性纤维化的跨膜传导调节因子（Cftr）基因的突变。他们开发出可生物降解的纳米粒子，这些纳米粒子携带供体DNA和模拟DNA的人工分子，称为肽核酸，从而靶向Cftr基因。纳米颗粒与基因结合并形成三螺旋，其触发具有突变的胎儿细胞中的修复机制。在华盛顿特区举行的美国细胞与基因治疗学会会议上，耶鲁大学医学院放射学和遗传学教授，该研究的作者Peter Glazer博士上周提出，“我们已经提出了一些细胞自身的DNA修复途径，从而催化基因编辑。”。

该方法旨在纠正单点突变，其中基因中只有一个或几个核苷酸被改变或缺失。 Cftr基因突变是最常见的导致囊性纤维化的突变。 该小组发现，纳米粒子可以在妊娠15天时通过静脉注射或通过羊水安全地传递给胎鼠。羊水在子宫内自由地进出胎儿的肺部。根据该研究第一作者Adele Ricciardi博士的说法，这种疗法能够恢复Cftr基因的功能，显示出“临床相关的基因编辑能力”。基因修复小鼠出生后，它们的肺看起来正常而没有炎症的迹象。 该团队将继续研究他们的器官健康状况。 Ricciardi推测，尽管临床试验还需要几年的时间，但在妊娠18周左右就可以安全地在人体内进行治疗。

早期干预：出生时患有囊性纤维化的婴儿可能患有胰腺功能不全，肠梗阻和气道塌陷。治疗胚胎内的囊性纤维化可以防止这种器官损伤。 Ricciardi表示，这个想法是在胎儿器官发育完成之前进行干预。开发传统基因疗法的问题之一是给予患有囊性纤维化的儿童和成人，然而这样难以纠正足够的细胞以产生治疗效果。研究囊性纤维化的凯斯西储大学遗传学教授Mitchell Drumm表示，这种方法很有趣：“子宫内进行治疗可能是我们获得疗效的最佳窗口，但它也可能是最大风险的窗口。主要的考虑因素是任何类型的子宫内治疗都必须保证对胎儿和孕妇都是安全的。最近的另一项研究使用基因编辑来修复子宫内小鼠的遗传缺陷。在该研究中，研究人员使用CRISPR来校正表面活性物质相关蛋白C（Sftpc）基因的突变，这可能导致肺部疾病，比如：表面活性物质代谢功能障碍和肺纤维化。此外，去年研究人员在小鼠的子宫内修复了一种类似于1型遗传性酪氨酸血症的罕见肝病。 该研究的Drumm博士表示：“如果肽核酸方法起作用，它可能比CRISPR具有更少的脱靶效应。”

消息来源：Nature Medicine

References:

1. Ricciardi, A. et al. Mol. Ther. 27, abstr. 83（2019）.

2. Alapati, D. et al. Science 11, eaav8375（2019）.

3. Eschner, K. Popular Science （8 October 2018）.

4. Sun, X. Science 11, eaau7531（2019）