从断肠草提取的一类生物碱也许可以制成止痛药，有了紫杉醇的人工半合成，云南的红豆杉就可以免遭剥皮的厄运……化学家是真正的魔术师，拥有化腐朽为神奇的力量。

2001年诺贝尔化学奖得主野依良治曾说，“化学是一门中心学科，而有机合成又在化学学科中扮演着重要角色”。令人自豪的是，在这一领域，中国科学家也正做出越来越重要的贡献。中国科学院上海有机所研究员马大为便是其中的杰出代表。

去年，马大为获得美国化学会Arthur C. Cope 学者奖，又与另外两名化学家（四川大学冯小明教授、南开大学周其林教授）一起获得未来科学大奖“物质科学奖”。他用十年的时间发展了一类十分高效的草酰二胺型配体，使得铜催化Ullmann 偶联反应变得容易，底物的普适性更广，催化剂的量大为减少，产率提高，成本降低，也更易于操作。

美国Scripps 研究所化学系教授余金权曾说：“马大为发现了一个从根本上改变制药界的关键步骤，在工业界产生了上吨级的应用。我觉得这可能是目前世界上用得最多的一个反应。”

一年两大奖，可谓收获颇丰。不过，在1994年，当29岁的马大为结束国外的博士后研究，重新回到有机所时，他并没有料到，中国的科学会有这么快的发展——那时首先面对的是文革之后中国科研界青黄不接的状况。

“我一直在讲，过去三十多年，我们这一代人应该说是很幸运的。能够在我们手上把中国科学提高到现在的国际先进水平。这是30年前我们都想象不到的。我们现在可以在国际会议上和自己的同行平等对话。从这一点上来讲，我们这代人对中国科学的贡献是功不可没的。”

马大为偏好扎根下来，做专门而精深的研究。他曾说，研究非常重要的问题，即使做了十年没成，因为曾经为了这样一个大的目标而奋斗过，也是值得的。在他所在的上海有机所，多年前，就已经不用是否发表文章作为授予博士学位的“硬性标准”，反而是看重所做工作的重要性和影响力。

毫无疑问，相比几十年前，中国的科学有了长足的进步。但在快速发展中，也暴露出一些问题，如追求论文的发表数量，而忽视真正的基础性的突破或者实际的应用价值，学术界与产业界依然存在“两张皮” 的现象，科技成果的转化链条尚待完善。

未来，化学的发展一定会给社会带来巨大的影响，比如在与人们健康密切相关的新药创制行业，随着专业人才的储备和资本力量的加入，正迎来不可多得的发展机遇——过去不敢想，没有条件做的事情今后会变得更加容易。马大为说，今后十年，中国出现具有重要国际影响的重磅炸弹类新药，并非没有可能。

如何进一步促进中国化学学科的发展，如何促进产学研的结合，如何加速新药创制，让科学家原创的想法尽快落地服务社会，在刚刚结束的未来论坛深圳技术峰会期间，就以上问题，笔者对马大为研究员进行了专访。

在5月25日的未来论坛深圳技术峰会上，马大为做新药创制的主旨演讲。（摄影：邸利会）

01

源头创新应考虑产业的需求

《知识分子》：有机化学好像是比较古老了？

马大为：有机化学实际上也就大概不到200年的历史，和其他科学门类比，还稍微年轻一点。但是因为发展的比较快，有很多问题已经解决了，比较明确，相对来讲被认为已经古老了。实际上它需要解决的问题还是非常多的。

我们现在用的东西，比如瓶子、药物、食品等，最后都要靠合成的化合物。那么，合成要怎么去发展？可能更需要考虑需求导向。比如，这个椅子的漆可能对环境不太好，那么怎么找到更好的材料去替代它，这本身就是一个重新创新的过程。如果新的漆更环保了，那又怎么去把制备的成本降低，让大家都能用得起，也是要考虑的。

我们现在使用化学合成物质时还存在比较粗犷的问题，远没达到精细的程度，这就让你重新思考，怎么通过创新去解决这些问题。实际上，相对来讲，可能科学界对这些考虑的还是比较少。

《知识分子》：绿色化学也提了很多年，你刚才提到要更精细，这已经是一个趋势了吧？

马大为：这个方向和趋势都是对的。虽然基础探索研究应该是没有限制的，但相对来讲，学术界很少去考虑做的东西能否对产业有较大影响。如果不是合成一个完全新的东西，那意味着要跟老的方法去比。要有超越，就要减少成本、排放，更容易操作，从源头上都需要在这些指标的限制下去研究。但现在好多研究者并不太注重这些问题，他可能做的东西是创新的，但按照真正实用的指标去逐个对的时候，可能发现这个方面不行，那个方面也不行，最后就造成这个东西没办法转化。

《知识分子》：国内国际上都有这样的问题？

马大为：是的，但因为我们国家现在是论文第一大国，显然大家要多考虑这个问题了。过去你做任何课题都叫创新，叫填补国内空白，为国争光，接下来应该冷下来，慢一点，做些东西能够更好地为社会发展服务，这是一个新的考量因素。

相对于国外，我们转化的比例还是小很多，这是接下来中国科技界要考虑的一个问题，就是在做源头创新的时候，应该更多地去考虑产业的需求，考虑成本压力和环境压力。

马大为：我不知道最好的答案是什么。但实际上一个可行的方式还是做基础研究的人多和产业界去交流。你要平时潜移默化，做得非常深，才能够了解产业的问题。偶尔去和企业座谈一下没有什么用的，因为有技术保密的问题，企业遇到的具体问题不会给你讲很详细。只有和他们变成朋友了，企业才会真心告诉你，具体的困难是什么。

这个困难，对他来讲可能是百思不得其解，但对你来讲，有可能用你的知识、能力，花点时间做一些研究，就可能解决。如果实在不行，那就是一个很大的科学问题，更需要你去深入探索了。一旦突破的话对整个产业都有帮助。

02

《知识分子》：有一些指标，比如ESI，好多学校都看，你怎么看？

马大为：说实在的，我现在根本都不太去注意这些东西，什么ESI，千分之一引用，我都不知道怎么查，也不知道怎么统计的。作为一个科研人，你首先要考虑的是自己的研究是不是能够产生一个持续的、长远的影响，特别是能够对相关产业、社会做出更大的贡献。单单考虑发表些文章，不是说不重要，但这仅是显示成果的一个机会。发表之后需要回头来反思，自己的研究还有哪些地方可以改进，可以深入，能不能更好地融入社会，融入产业。所以一味追求这些论文指标的话，显然有点浪费时间和机会。

《知识分子》：但是这套评价指标一旦形成，比如学科评估也用，各个学校贯彻落实，怎么办？

马大为：我觉得对于学校的管理者来讲，实际上也应该有一个思考，一味去追求论文排名，并不是一个长久的方法。最终检验一个大学的水平，中国的科研水平，还要看某个领域的研究或者某项成果，它能不能对这个社会发展产生持续的、重大的影响。

《知识分子》：比如说你现在是副所长，也做科研管理，你怎么评价所里面的成绩？

马大为：我们真的是早就跳出了唯论文的评价体系，比如我们有的博士一篇文章没有发表也可以毕业，有的学生发表了几篇也有可能毕不了业。因为我们都是小同行评价，如果你的毕业论文工作量和深度不够，即使发了几篇文章，也照样不让你毕业。

但如果说这个论文工作难度很大，探索了很多问题，可能都失败了。而我们看这个过程中，整个逻辑思维还是很好的，是有挑战性的，自然而然也让学生毕业。我们一直找这样的方式，提倡大家考虑一项工作是否有持续的影响，能否对产业和社会带来更好的机会。

《知识分子》：你有没有压力？

马大为：我们也有压力。现在全国每天都有这样那样的排名。我觉得最关键还是一个单位要有点自信，不能说今天排名到第10就多好了，排名到第15了就多差了。

每个大学还是要有自信，你要去盘算我有多少比较厉害的人才，是否花了很多时间以后能够创造出一些比较重要的成果。而不是单单去为了数字而奔波。现在的攀比现象，长期来讲对中国的科研是很不利的。要是发文章，跟着热潮最容易发，但是最后你就变成替人家去包装了。很多人喜欢哪个课题热闹就去蹭一下热度，可能发表了很多文章，但过了多少年以后回想一下，发现能够在历史上留下的痕迹很有限。这对科研工作者来讲也是一个失败。

03

未来十年中国有可能产生重磅炸弹的药

《知识分子》：新药创制，这方面你提到各种有利的因素，比如CRO公司在各个环节提供了标准的测试服务，审评速度加快，过去5年有300亿的风险投资投向生物医药，有新药研发经验的人才逐渐充裕。在新药创制这样一个全链条里面，你觉得哪些环节还待提高？原创的想法是否不多？

马大为：还是要提倡有原创的想法，然后就是要有一个规范的研发流程和研究平台。新药研发最重要就是怎么选择，因为在研发过程中可能有成千上万个不同选择，有很多的标准去评价，评价之后最后要做一个选择，这东西还值不值得往下走，包括将来的风险多大，市场如何。实际上最关键的就是怎么去做决断。可这样一个决断，只有在一个很好的平台上面才能做得比较合理有效。

过去很难做到，主要是一些科研单位的科学家在做新药研发，他们看到的问题的不一定全面，有时候尽管知道自己的研究对象不太理想，但是能申请到研究经费，就继续做下去了。现在研发公司已经成为新药开发的主力军。而公司做新药研发涉及到公司生死问题，有的项目可能赚几千万或者更多，有的可能花了上千万最后是一分钱也赚不到。这样他们在项目推进过程中会非常慎重。做出的决定相对客观一些。

第二个有利的因素是，很多原来不是做生物医药的风投，也开始觉得投资这个行业是一个很好的机会。了解下来，我觉得他们现在的思路比政府的资助部门和很多公司更开放。比如他们清楚地知道这样一个行业风险很大，可能十个里边都不见得成一个，有了这种心理准备后，他们就投资几十个团队，希望有一定的成功机会。

风投也知道这个行业烧钱，但他们也有心理准备，一投就是准备投八、九年的，这样一来，资本比很多公司所做的事都超前了。

在这种情况下，很多比较懂这个行当的研发人员进入新药研发，加上资本的持续支持，就很容易做成一些事。所以我觉得中国未来十年完全有可能出重磅炸弹类的新药。我们过去30年都在渴望这样的成功，但是可以说过去30年都没机会。现在有这么多持续的投入，这么多人才的加入，我想这个行业以后绝对会有机会。

《知识分子》：落地的时候有很多方式，哪种比较好？

马大为：我觉得技术入股是比较合适的，这样能比较长远地参与新药开发的过程。对于这方面的知识产权，除非有非常明显的价值，一些制药公司和风投愿意买断。很多时候可能只有你自己知道这东西有多大价值，可能还是理想化的。那么就需要通过后续研究来评判了，所以技术入股这样一个风险共担的方式，一般比较容易推动成果的转化。

《知识分子》：自己单干可能么？

马大为：现在基本上不可能。其实我们十几年前就开始做新药研发，那时做药的成本还不太高，有时候靠国家的经费支出和投资人的一点钱，可以慢慢往前走。现在做一个药，即使是做对于毒性要求不太高的肿瘤药物，做到临床前，差不多也需要两千万的投入，进入临床的话花钱更多，所以一定要有资本的介入才能快速推进。

《知识分子》：会不会有科学家觉得很有价值，但资本没有眼光？

马大为：这是肯定有的。现在很多风投并不一定完全懂你做的东西的价值，但是他们现在主要是投人，看团队，如果大家的专业互补，起码有一个人是在制药公司待过多年的，知道整个药物研发的流程，风投就可能来投资。

04

若用AI来设计路线，一些博士可能就被替代了

《知识分子》：生物活性分子的高效合成研究，现在有哪些变化？

马大为：现在高效合成有两个方面，一是天然产物是药物研发的重要源泉。不少有重要的生物活性的天然产物还没有得到深入研发。上个世纪八十年代以前，它们的合成都局限在实验室，大家把它当成一门艺术，能够完成全合成就不容易。现在已经发展到什么程度呢？就是慢慢把全合成做到了可以实用化。

过去一个活性分子，要经过三四十步才能做出来，你可能得到一点点量就结束了，合成不可能实用。现在假如能用20步甚至15步能做好，那意义就很大了。我们可以大量地合成这个分子，深入研究它的生物活性，经过系统评价也许就可以变成新药了。把原来在象牙塔里的研究变成普通实验室或者工厂就可以合成，这实际上就是高效合成的一个理念。

现在已经有些市场上的药，可能是用了十年前，甚至二十年前的那些反应来制备的。但现在我们有了很多新的反应，新的理念，可以重新思考是不是有可能用新的方式来发展更高效的制备方法，是否有成本更低、更容易操作，更环保的方式来做合成。

另外做新药研发，每天都在合成新化合物。国内现在有几万从业人员在不停地做合成，合成的速度实际上决定了实验药物产生的速度。现在评价某个化合物的性质已经可以用通量的方法了，测试十个分子和测试一百个分子的速度几乎没有区别。但对于合成来讲，现在还基本上是一个一个分子去做的。假如有更高效的方法和思路，显然可以更快速地产生这些分子，自然而然就会加速药物发现的过程。

《知识分子》：人工智能这方面能不能谈一谈，确实是有用？

马大为：我们都不是神人，谁也没办法预测十年后会怎样。从目前的状况看，我觉得AI对研究反应和合成肯定有帮助的。

但是有机合成是一个复杂体系，变化还是非常大的，真正在用人工智能的时候，还是要靠人来控制，不断地提供一些新的概念和新的反应来充实。我们现在还在不断发展新的反应，有很多转化过程都不知道，AI显然也不知道。但人工智能有可能会提醒你，帮你去想，也不是说有个肯定的结果，但我觉得对于我们的思考是很好的帮助。最后决定可能还要靠人脑。但是这个人肯定不是一般的研究人员，比较有经验的才行。

所以，将来可能和其他行业都一样，估计AI兴起以后，比较高水平的人大概会更忙，但是会代替很多低层的、重复性的劳动，在我们合成领域可能就是这样。

《知识分子》：能不能具体说一下，哪些重复性的劳动会被代替？

马大为：目前研发公司聘一个博士毕业的和本科毕业的研究人员，人工成本差很多。制药公司过去通常用博士设计合成路线，本科毕业的研究人员来做合成实验。如果用AI来设计路线，一些博士就可以不用了。当然不是说完全不用，但是一些重复性的工作自然而然就可以被替代了。因为做药物研发，涉及的分子并不是太复杂，有很多重复的单元，可以利用类似的方法合成。

但是你要做完全创新的东西，它没有什么重复的，需要很高层次的一些研究人员进行设计。比较简单的这些路线，一般博士水平的研究人员能够想出来，但AI可能想的比较快，也比较准确。一般的博士很难想出来的，AI也能够给建议，但不一定对。最后把关的还是具有高水平的研究人员。