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医药发展近期动向
医药发展近期动向
来源:西南医药 | 2019/9/11 5:28:16 | 浏览:242 | 评论:0

医药发展近期动向

1 海外市场

诺华(Novartis)公司宣布,其人源化的CD20抗体ofatumumab,在治疗复发性多发性硬化症(RMS)患者的3期临床试验中达到主要终点,ofatumumab的表现优于另一款治疗多发性硬化症(MS)的常用药。诺华公司预计将在年底向FDA递交监管申请。如果获批,ofatumumab有望成为首款可在家自行使用的治疗RMS的B细胞疗法。

MS是中枢神经系统(CNS)的一种慢性疾病,通过炎症和组织损伤破坏大脑、视神经和脊髓的正常功能。MS的进展导致身体机能(例如步行)和认知功能(例如记忆)损失的增加。MS有三种主要类型:复发缓解型MS(RRMS),继发进展型MS(SPMS)和原发进展型MS(PPMS)。RMS的特征在于明确定义的复发和缓解过程,即复发,发作或恶化,随后是部分或完全恢复期。在全球范围内,约有230万MS患者,大约85%的MS患者最初被诊断为RMS。

Ofatumumab是一款完全人源化的CD20抗体。它通过与B淋巴细胞表面的CD20结合,能够清除血液中B细胞,而这些细胞在MS患者中对激发自身免疫反应有重要作用。这款疗法能够让患者每月一次,在家中通过皮下注射给药。不但为控制病情提供了便利,而且可以更好的靶向淋巴节中的B细胞,减少对脾脏中B细胞的损伤。在此前,ofatumumab已经获得FDA批准作为白血病疗法。

共有1882例MS患者参与这一为期30个月的ASCLEPIOS试验。该试验包含两项双盲,随机试验,是头对头的疗效比较试验,对比ofatumumab与teriflunomide治疗MS成人患者的安全性和疗效。结果表明,ofatumumab与活性对照组相比,在降低MS的年复发率(ARR)上达到了主要临床终点。其延缓疾病进展的关键性次要终点也得以满足。Ofatumumab还表现出良好的安全性和持续的疗效。(novartis.com,药明康德)

•泰瑞沙中国一线获批,肺癌治疗进入3.0时代!

在国家药品监督管理局官网上,阿斯利康的重磅肺癌药物泰瑞沙(甲磺酸奥希替尼片,AZD9291)的两项注册进度状态已变为"审批完毕-待制证"。从以往经验看,这相当于获批的"提前官宣"。据悉,此次泰瑞沙注册的适应症是一线治疗EGFR突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌。从二线治疗升级为一线治疗,也意味着这款患者口中的"肺癌神药"有潜力革命性地改变EGFR突变晚期非小细胞肺癌的治疗方式!

在其最初的适应症中,泰瑞沙获批用于EGFR-T790M突变晚期非小细胞肺癌患者的二线治疗。顾名思义,这些患者在第一代EGFR靶向药的治疗失败后,经检测带有EGFR T790M突变,才能使用第三代EGFR靶向药泰瑞沙做二线治疗。

这一治疗方案虽然行之有效,但实际能用上泰瑞沙的患者却并不多。去年4月的欧洲肺癌大会(ELCC)上,FLAURA研究PPO数据表明,由于病情恶化等原因,一线接受一代EGFR靶向疗法治疗失败的患者,只有46%能接受二线治疗;在二线治疗中,由于并非所有患者都带有T790M突变,能用上泰瑞沙的患者比例也只有约43%。两者综合来看,一线使用一代EGFR靶向药的患者,真正能在二线治疗中用上泰瑞沙的,比例只有19.78%,不到四分之一!

而获批成为一线治疗方案,则意味着患者一经诊断携带有EGFR突变,无论有没有T790M,都可以根据自身情况选择是否一线采用第三代EGFR靶向药进行治疗。它能帮助到的患者总数,将数倍于二线治疗。

是否采用泰瑞沙进行一线治疗,很重要的一个参考因素在于其在初治EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者中的治疗效果。在一项名为FLAURA的3期临床试验中,这一问题得到了很好的回答。这些临床研究一共招募了500多位患者,其中超过60%都是亚裔。他们都是新诊断患有晚期或转移性非小细胞肺癌,且尚未接受晚期肺癌的治疗。根据突变情况和种族特征,这些患者被随机分成两组,一组接受第一代EGFR靶向药治疗,另一组则接受泰瑞沙治疗。

与标准治疗相比,泰瑞沙在无进展生存期(PFS)上展现出了显著的疗效。在对照组即一代靶向药组,中位无进展生存期为10.2个月,而接受泰瑞沙治疗的患者,这一数字为18.9个月,几乎延长了一倍!(HR=0.46,95% CI:0.37,0.57;p<0.0001)。在已经发生脑转移的患者中,泰瑞沙的疗效也显著更优。

早前,该研究在总生存期(OS)方面的数据虽未成熟,但中期分析结果令人振奋--研究发现,接受泰瑞沙治疗的患者,相比一代靶向药的死亡风险降低了37%,这一优异疗效还是在允许一代靶向药组进展后交叉到泰瑞沙组的情况下取得的,可以说是非常鼓舞人心!今年8月,阿斯利康发布新闻稿表示,在FLAURA试验中,泰瑞沙达到了OS的临床终点,给患者的总生存期带来既有统计学意义的显著改善,又有临床意义的改善。这也使得泰瑞沙成为美国FDA认可的史上第一个延长总生存的EGFR靶向药!阿斯利康将在未来的医学会议上公布OS详细结果。

在安全性方面,泰瑞沙的数据与先前的结果基本一致。总体来说,这款药物的耐受性良好,最常见的副作用包括皮疹/痤疮、腹泻、皮肤干燥。在3级及以上的不良反应发生率上,泰瑞沙组为34%,接受第一代疗法的对照组为45%。这也表明泰瑞沙在一线治疗中,具有更佳的安全性。

基于以上数据,对于EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗,美国《国家综合癌症网络(NCCN)非小细胞肺癌指南》、《欧洲肿瘤内科学会(ESMO)指南》、《泛亚转移性非小细胞肺癌患者管理临床实践指南》和《日本肺癌指南》一致推荐泰瑞沙为一线首选治疗。

值得一提的是,这项研究在中国队列中取得的数据,与全球队列数据基本一致。要知道,在中国,肺癌是发病率和死亡率均占第一的癌症类型,而在非小细胞肺癌里,有30%-40%携带有EGFR突变。这些结果也表明,这款重磅肺癌药物有望给多数中国患者带来更长的生存希望。

泰瑞沙因其在EGFR突变晚期非小细胞肺癌中的出色疗效,曾创下过多个纪录--它是阿斯利康史上研发最快的项目之一,从进入临床试验到美国FDA获批,仅用了两年半的时间。在中国,泰瑞沙的上市之旅也同样快速。2016年8月,阿斯利康递交了泰瑞沙的进口注册申请。由于其与现有治疗手段相比之下的明显治疗优势,它被纳入优先审评审批名单,并在2017年3月成功获批,在中国的审评审批环节仅用了7个月的时间,距离全球首批也只相隔16个月,这也体现了中国药物监管部门近年来所取得的成效--加快把创新药物带入中国。

随着泰瑞沙在中国获批一线治疗EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌适应症,患者们将迎来更多治疗选择。去年10月,国家医疗保障局将17种抗癌药纳入医保,泰瑞沙也降价70%列入这17种医保报销的名单中。国家与企业的这些惠民举措,不但增加了创新药物的可及性,也改善了这些疗法的可负担性。(astrazeneca.com,药明康德)

•非糖尿病患者心衰风险降低27%,阿斯利康公布达格列净详细3期结果

日前,阿斯利康(AstraZeneca)公司在欧洲心脏病学会年会(ESC2019)上公布了该公司的SGLT2抑制剂Farxiga(dapagliflozin,达格列净)在治疗心力衰竭患者的3期临床试验中的详细结果。今年八月,阿斯利康已经宣布达格列净在这一试验中达到了主要和关键性次要终点。公布的详细结果表明,达格列净在非2型糖尿病患者中降低心血管死亡和心衰加重风险的效果与2型糖尿病患者相当,为进一步拓展达格列净的适用患者群提供了有力的证据。

达格列净是一款“first-in-class”口服SGLT2抑制剂。它已经获得FDA批准,与饮食和锻炼一起,改善2型糖尿病患者的血糖控制,并且可以降低他们的体重和血压。它还获得欧盟批准,用于治疗1型糖尿病患者。

DAPA-HF是首个研究SGLT2抑制剂与心衰造成的死亡和疾病加重风险的3期临床试验。入组这一试验的患者代表典型的心衰患者,45%的患者在接受治疗之前的基线状态患有2型糖尿病。在这项随机双盲、多中心、国际性3期临床试验中,射血分数下降心衰患者在接受标准疗法以外,接受达格列净或者安慰剂的治疗。试验的主要复合终点为心衰加重事件(定义为住院或者心衰急诊)或心血管死亡。

在ESC2019上发布的详细数据表明,达格列净能够将心衰患者的心衰加重事件和心血管死亡风险降低26%(HR=0.74, 95% CI:0.65,0.85,p=0.00001),包括将心衰加重风险下降30%,将心血管死亡风险下降18%。同时,使用KCCG症状量表对患者报告的心衰症状的评估表明,达格列净能够显著改善患者报告的心衰症状。

SGLT2抑制剂类型的新药已经在糖尿病患者中表现出降低心衰风险的效果,因此业界关注的是在非糖尿病患者中,达格列净的表现。发布的详细亚组结果表明,在非2型糖尿病患者中达格列净能够将心衰风险降低27%(HR=0.73,95% CI:0.60,0.88 ),与2型糖尿病患者相当(HR=0.75,95% CI:0.63,0.90)。(astrazeneca.com,药明康德)

•造福慢性肾病患者,“first-in-class”疗法达到3期临床终点

Ardelyx公司宣布,其在研药物tenapanor,在治疗透析患者的高磷血症的关键性3期试验中,达到主要和所有次要终点,与磷酸盐粘合剂联用,显著降低患者血液中的磷酸盐水平。这些患者在接受磷酸盐粘合剂治疗后血液中磷酸盐水平仍然不能得到控制。该药治疗便秘型肠易激综合症适应症的新药申请已于去年11月被FDA接受。

高磷血症是指患者血液中磷酸盐浓度高出正常水平的情况。它本身没有明显的症状,但是,血液中磷酸盐浓度长期偏高会影响钙磷沉积,引起低钙血症,进而引起继发性的甲状腺功能亢进,肾性骨病等等,还可能引起严重的心血管并发症。肾脏是负责调节磷平衡的重要器官,当肾功能严重受损时,磷不能从体内充分排出。因此,高磷血症也是慢性肾病患者(CKD),尤其是需要血液透析患者的常见情况。尽管使用磷酸盐粘合剂进行治疗(高磷血症唯一批准的治疗方法),随着时间的推移,仍有70%接受透析治疗的CKD患者的血磷浓度持续升高。血磷浓度>5.5 mg/dL已被证实是透析患者心血管发病率和死亡率的重要危险因素,常见的治疗目标是将血磷浓度控制在5.5 mg/dL以下。据估计,在主要发达国家,有超过74.5万名透析患者受此影响。

Ardelyx公司的在研新药tenapanor是一种胃肠道中的钠离子转运蛋白NHE3的抑制剂,它可以减少胃肠道从食物中摄取的钠离子量,从而增加胃肠道细胞中质子的浓度。升高的质子浓度可以抑制胃肠道细胞上的紧密连接或孔洞部分对磷酸盐的吸收,以降低血液中磷酸盐的浓度。Tenapanor对于钠离子和磷酸盐吸收的抑制作用是选择性的,它不会影响肠道吸收其他离子、分子和营养物质。此外,药物本身也不会被胃肠道吸收,而是会随排泄物排出体外,降低了副作用发生的可能性。Tenapanor是一粒小药丸,与磷酸盐粘合剂相比,更容易让患者服用。Ardelyx公司认为,一旦获得批准,tenapanor可以成为治疗血磷浓度升高的CKD透析患者的基础疗法。

共有236例接受血液透析的CKD患者参与了这项随机双盲的3期试验。尽管这些患者接受了稳定的磷酸盐粘合剂治疗,但在筛查时血磷浓度都≥5.5 mg/dL,且≤10.0 mg/dL。试验结果显示,与磷酸盐粘合剂的单独治疗相比,tenapanor与磷酸盐粘合剂的联合治疗使血磷浓度显著降低,每星期大约有两倍多的患者达到了<5.5 mg/dL(血磷浓度高于5.5 mg/dL将会导致死亡率的增高)的血磷浓度治疗目标。此外,Tenapanor还表现出了良好的安全性和耐受性。(ardelyx.com,药明康德)

•降低主要不良心血管事件风险,阿斯利康P2Y12抑制剂3期结果积极

日前,阿斯利康(AstraZeneca)公司公布了3期临床试验THEMIS的详细结果。试验结果显示,与单用阿司匹林相比,替格瑞洛(ticagrelor,商品名Brilinta)和阿司匹林联合用药可使心血管死亡、心脏病发作和中风的相对风险降低10%。

此外,对于那些接受过冠状动脉干预(PCI)治疗(用于打开阻塞或缩小的冠状动脉)的患者来说,相比单独使用阿司匹林,替格瑞洛和阿司匹林的联合使用能使其心血管死亡、心脏病发作或中风的几率相应地降低15%。

替格瑞洛早在2011年就被FDA批准,用于减少急性冠状动脉综合征患者的血栓形成。替格瑞洛本身是一种口服的腺苷二磷酸(ADP)受体可逆性结合拮抗剂。它可以选择抑制ADP的关键性受体P2Y12,抑制血液中血小板形成,因此可以减少复发性血栓形成。根据该公司官网的信息显示,血凝块破裂后,血小板更容易粘在一起,在动脉中形成新的凝块,并很可能导致另一次心脏病发作。而替格瑞洛则可以明显组织血凝块的二次形成,降低心脏病的发病风险。

THEMIS是一项多国家、随机双盲3期临床试验试验,旨在检验替格瑞洛和阿司匹林联合用药可减少主要不良心血管事件(MACE)风险的这一假设。THEMIS试验于2014年初启动,招募了约19,000名无既往心肌梗死或中风的冠状动脉疾病和2型糖尿病患者,是目前为止在2型糖尿病患者中开展的最大规模随机试验。(astrazeneca.com,药明康德)

•降低坏胆固醇水平54%,RNAi创新疗法闪耀2019欧洲心脏病学会年会

近日,The MedicinesCompany在2019欧洲心脏病学会(ESC)年会上公布了其RNAi疗法inclisiran亮眼的详细数据。这是一项名为Orion-11的3期试验,共计纳入1617名患者。数据显示,当与他汀类药物联用时,inclisiran将坏胆固醇降低了54%!这一成绩与现有PCSK9抑制剂在几个关键性试验中取得的成果相当。一周前,该公司宣布这款PCSK9抑制剂在降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的关键性3期临床试验中,达到试验的所有主要和次要终点。

Inclisiran是第一款降低LDL-C的RNAi疗法。它直接与编码PCSK9蛋白的mRNA结合,通过RNA干扰作用降低mRNA的水平,从而防止肝脏生成PCSK9蛋白。PCSK9蛋白的作用是抑制LDL受体的回收和再利用。因此,降低PCSK9蛋白的水平可以让更多LDL受体回到肝细胞表面,与更多LDL结合,将它们从血液中清除。

不过,相比于有效性,药物的安全性问题同样备受关注。Inclisiran是使用Alnylam Pharmaceuticals公司的GalNAc递送系统设计的靶向PCSK9的RNAi疗法。尽管这一技术平台提高了药物稳定性,并促进RNAi疗法的肝脏靶向递送,但其潜在的肝脏毒性问题却让人忧虑。此前,Inclisiran在临床试验的早期阶段表现出较好的安全性,但事实是否如此仍有待考究。

令人欣慰的是,inclisiran的安全性在这项Orion-11试验中得到了进一步验证。据The Medicines Company报道,在安慰剂和inclisiran组之间,肝功能指标的变化基本一致,其中ALT为0.5%比0.5%,AST为0.5%比0.2%。在肾功能方面,两组受试者血肌酐增加分别为3.9%和2.5%。

“基于3期研究的规模,现在我们可以确认,这款RNAi疗法非常安全,并且并不会产生肝功能或肾功能损害。“The MedicinesCompany首席执行官Mark Timney先生说。

长期以来高水平的LDL-C被认为与心血管疾病的高风险相关。对于这款PCSK9抑制剂而言,降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的能力固然重要,但降低心血管事件的风险同样令人重视。尤其是在Praluent和Repatha各自都发布了积极结果的情况下。

在该试验中,研究人员注意到安慰剂和inclisiran组在心脏病发生率(2.7%对1.2%)和中风发生率(1.0%对0.2%)方面存在统计学上的显著差异。这一数据可谓是该疗法在Orion-4试验的一个好兆头。据悉,Orion-4的研究结果将在2024年公布。

Orion-11试验中,受试者为来自美国以外的患有动脉粥样硬化心血管疾病(ASCVD)患者,这也是inclisiran公布的第一项3期试验结果。另外两项分别针对家族性高胆固醇血症的Orion-9试验,和针对美国患者的Orion-10试验,预计将在今年晚些时候公布数据。The MedicinesCompany表示,基于这三项研究结果,该公司将分别在年底和2020年初向FDA和欧洲药监局提交该药的新药申请。

目前,已有多款PCSK9抑制剂获得FDA批准,inclisiran的优势在于患者只需要每年接受2次皮下注射就可以控制胆固醇水平,为患者提供了一款非常便捷的治疗选择。据悉,目前该公司正在为该产品的商业化做准备。

在中国,首款PCSK9抑制剂来自于安进旗下瑞百安(Repatha),该药在去年7月在中国获批用于纯合子型家族性高胆固醇血症(HoFH),此后获批第二个适应症:动脉粥样硬化性心血管病。赛诺菲旗下阿利珠单抗注射液(Praluent)进口上市申请已被中国国家药监局药品审评中心纳入优先审评,预计也将很快获得批准。此外,恒瑞医药、信达生物、君实生物等企业也正布局这一领域。(fiercepharma.com,药明康德)

•有望填补疫苗领域空白,FDA授予杨森预防性RSV疫苗突破性疗法认定

强生旗下的杨森(Janssen)公司宣布,美国FDA授予其在研疫苗突破性疗法认定,预防呼吸道合胞病毒(RSV)在60岁及以上老年人中造成的严重呼吸道疾病。该突破性疗法认定代表着在预防RSV感染方面的一个重要突破。

所有年龄的人群都可能受到RSV感染,但在婴儿和老年人中的感染最为危险。RSV能够导致肺炎、支气管炎和其它下呼吸道疾病。它极具传染性,在全球范围内,每年影响着6400多万人。由于RSV的症状很难与流感或其它呼吸道感染区别开来,许多感染了RSV的患者可能无法得到正确的诊断。在美国,RSV每年导致17.7万老年人住院,其中1.4万人最终死亡。由于没有预防性疫苗或有效的抗病毒疗法出现,RSV在全球仍是一个巨大的健康问题和经济负担。据估计,在美国,因RSV导致的65岁及以上患者的住院费用每年超过10亿美元。

杨森公司的RSV预防性疫苗是其正在开发的疫苗组合中的一部分,这些在研疫苗针对世界上尚未被满足需求最高的领域。这款在研RSV预防性疫苗,利用了杨森公司腺病毒载体平台的独特特性,将表达RSV病毒融合蛋白的转基因包装在腺病毒载体中。

该突破性疗法的认定是基于杨森公司RSV疫苗的临床数据。与现有标准护理相比,该疫苗显示出具有临床意义的改善。目前,RSV疫苗正处于2b期概念验证性研究之中,主要研究其在65岁及以上老年人中预防RSV的安全性和有效性。(prnewswire.com,药明康德)

•>50%脱发患者症状改善,改良版JAK抑制剂2期临床结果亮眼

日前,ConcertPharmaceuticals公布了其正开发的JAK1/2抑制剂CTP-543,治疗中度至重度斑秃患者的2期临床试验结果。斑秃是一种导致头发成片脱落的自身免疫性疾病。2期试验结果显示,与安慰剂相比,接受较高剂量CTP-543治疗的患者中超过50%的患者症状得到显著缓解。

斑秃是一种自身免疫性疾病,病因是身体的免疫系统错误地攻击人的毛囊,导致头皮和身体上的毛发不完整或完全丧失。全球范围内大约有1.4亿患者。斑秃不仅对他们的身体造成影响,也严重影响了患者的心理。目前,FDA尚未批准任何药物用于治疗斑秃。

CTP-543是Concert公司研究的用于治疗斑秃的药物,CTP-543是JAK1/2抑制剂ruxolitinib的氘修饰形式。2014年左右耶鲁大学(Yale University)的研究人员发现一种JAK抑制剂可以治疗多种斑秃。JAK激酶家族属于细胞质酪氨酸激酶家族,共有四种亚型,亚型之间有重叠的结合对象。JAK激酶被认为在炎症中起重要作用,因为它们涉及超过50种细胞因子和生长因子的信号传导,其中许多参与驱动免疫介导反应。这种激酶家族的抑制剂已经显示出治疗某些炎性和自身免疫性疾病的功效。

2期临床试验的结果显示,相对于安慰剂,每天服用两次(每次8 mg或每次12 mg),24周以后,CTP-543能使50%以上的患者的症状得到显著缓解。两组剂量相比,每次12 mg的效果要比每次8 mg的效果好很多:78%接受12 mg剂量的患者和58%接受8 mg剂量的患者,24周后的症状都得到大幅度缓解。本次研究的完整结果,将在未来的医学会议上公布。

Concert公司首席执行官James V.Cassella博士表示:“我们对这个临床结果非常满意。斑秃是一种自身免疫性慢性皮肤病,目前FDA尚未批准治疗斑秃的疗法。我们认为CTP-543有可能成为斑秃的最佳疗法,计划于明年启动3期临床试验。”(concertpharma.com,药明康德)

• 强生新一代前列腺癌新药「阿帕鲁胺」在中国获批上市

前列腺癌是一种男性雄激素依赖的肿瘤,雄激素可以刺激前列腺癌细胞的生长和疾病进展,因此内分泌治疗是根治手术、放射治疗、化疗之外前列腺癌临床上比较主流的治疗方案,包括:1)雄激素剥夺,比如切除双侧睾丸(手术去势)、注射戈舍瑞林等(药物去势),阻断睾丸来源的雄激素;2)阻止雄激素受体激活,比如口服阿帕鲁胺、恩杂鲁胺等雄激素受体拮抗剂;3)抑制雄激素合成,比如口服阿比特龙。

阿比特龙(强生)和恩杂鲁胺(辉瑞/Astellas)也是当前全球最畅销的口服前列腺癌药物。财报数据显示,2019上半年,阿比特龙全球销售额为13.77亿美元,同比下降21.5%;而辉瑞负责的恩杂鲁胺美国市场销售额达到3.69亿美元,增长12%。

9月6日,阿帕鲁胺正式获得国家药品监督管理局批准上市,成为国内首个治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌的药物。由于阿比特龙只是用于治疗转移性的去势抵抗前列腺癌,而且恒瑞、正大天晴的阿比特龙仿制药在国内相继上市,阿帕鲁胺将为强生的前列腺癌业务提供新动力。

阿帕鲁胺是FDA批准的首个治疗非转移性去势抵抗前列腺癌的药物,也是首个凭借无转移生存期(MFS)的临床终点获批上市的肿瘤新药。不过2019年7月30日,拜耳的Nubeqa(darolutamide)也赢得了FDA的批准,同样用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌。

阿帕鲁胺是FDA批准的首个治疗非转移性去势抵抗前列腺癌的药物,也是首个凭借无转移生存期(MFS)的临床终点获批上市的肿瘤新药。不过2019年7月30日,拜耳的Nubeqa(darolutamide)也赢得了FDA的批准,同样用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌。(jnj.com,医药魔方)

•首款获批疗法!勃林格殷格翰新药获批治疗罕见肺病

今日,美国FDA宣布批准勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)公司开发的Ofev(nitedanib)上市,用于延缓系统性硬化症(硬皮病)相关间质性肺病(SSc-ILD)成人患者的肺功能下降。这是治疗这一罕见肺部疾病的首款获批疗法。

硬皮症(scleroderma)是一种造成身体各处的组织(包括肺部和其它器官)变厚和生成瘢痕组织的罕见疾病。间质性肺病(ILD)是影响肺部间质的疾病,是硬皮症最常见的疾病表现。SSc-ILD是一种进行性肺病,患者肺功能逐渐下降,可能危及生命。ILD是导致硬皮症患者死亡的首要原因,由于肺功能逐渐下降,最终患者的肺部无法为心脏提供足够氧气。

Ofev已经获得FDA批准用于治疗特发性肺纤维化(IPF),这也是一种肺间质出现病变的疾病。Ofev治疗SSc-ILD的疗效和安全性在名为SENSCIS的随机双盲,含安慰剂对照的3期临床试验中得到证实。总计576名患者参加了这一试验,在52周的临床试验结束时,接受Ofev治疗的患者用力肺活量(FVC)下降速度为52.4毫升/年,安慰剂组为93.3毫升/年(p=0.04)。这意味着Ofev将患者肺功能下降幅度减少了44%。(boehringer-ingelheim.us,药明康德)

•诺华MET抑制剂获突破性疗法认定

诺华公司的MET抑制剂capmatinib获得FDA授予的突破性疗法认定,用于治疗携带MET基因外显子14跳跃突变的初治非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

NSCLC是最常见的肺癌种类,大约占肺癌患者总数的85%。MET是癌症的驱动基因之一,在NSCLC中,带有MET突变的病例约占总数的3-4%。这些患者一般年龄较大,预后往往较差,而且MET信号通路在驱动肺癌对其它靶向疗法产生耐药性方面也具有重要作用。针对MET突变,目前并没有获批的靶向疗法。

Capmatinib是一种口服的高选择性小分子MET抑制剂,最初由Incyte发现,并在2009年许可给诺华公司。Capmatinib是诺华计划在今明两年推出的十多款潜在重磅新药之一。这一突破性疗法认定是基于名为GEOMETRYmono-1的2期临床试验,在这项试验中,研究人员招募了97名带有MET外显子14跳跃突变的晚期或转移性NSCLC患者。研究结果表明,无论患者先前是否曾接受过治疗,capmatinib均能带来富有潜力的效果。在初治患者和经治患者中,capmatinib的总缓解率分别为68%和41%。两组患者的中位缓解持续时间分别是11.14个月,以及9.72个月。

MET信号通路近年来成为肺癌新药开发的一个热点,今年ASCO年会上,德国默克(Merck KGaA)开发的MET抑制剂tepotinib,在治疗携带MET外显子14跳跃突变的NSCLC患者的2期临床试验中,也获得了出色的疗效。患者总缓解率达到50%。Mirati Therapeutics公司开发的MET和Axl抑制剂glesatinib目前在1期临床试验中接受检验。我们期待这些研发努力能够为携带MET基因变异的肺癌患者早日送去新的治疗选择。(novartis.com,药明康德)

•罗氏PD-L1抑制剂扩展患者群

罗氏的重磅PD-L1抑制剂Tecentriq(atezolizumab),则获得了欧盟的两项批准:欧盟批准Tecentriq与化疗组合联用,作为一线疗法治疗转移性非鳞状NSCLC患者(不携带EGFR或ALK基因突变)。时隔一日,欧盟又批准Tecentriq与化疗联用,作为一线疗法治疗广泛期小细胞肺癌(SCLC)患者。

Tecentriq是罗氏开发的抗PD-L1抗体,通过阻断PD-L1与PD-1和B7.1受体的结合,这一免疫检查点抑制剂可以重新激活T细胞,促使它们杀伤肿瘤细胞。它已经获得FDA批准,作为单药,或与靶向疗法和化疗联用,治疗多种癌症类型,包括尿路上皮癌,三阴性乳腺癌(TNBC), NSCLC和SCLC。、

这一批准是基于一项开放标签、多中心的随机3期临床研究IMpower130的结果。该研究评估了与单独化疗相比,Tecentriq与化疗药物联用,一线治疗IV期非鳞状NSCLC患者的疗效和安全性。该研究表明,与单独化疗相比,Tecentriq联合化疗显著改善了患者的总生存期(OS),Tecentriq组合疗法组中位生存期为18.6个月,化疗对照组为13.9个月。Tecentriq同时将患者疾病恶化或死亡风险降低36%。患者的总缓解率(ORR)达到49.2%,化疗对照组为31.9%。

“这一批准标志着我们向为欧洲的NSCLC患者提供这种新的治疗选择又迈进了一步,”罗氏首席医学官兼全球产品开发负责人Sandra Horning博士说:“这种以Tecentriq为基础的治疗组合扩大了NSCLC患者的治疗选择。更重要的是,鉴于肺癌的复杂性,这一疗法为医生在选择免疫疗法和化疗相结合的治疗方案时提供了灵活性。”

Tecentriq去年获得FDA批准,与Avastin和化疗联用,一线治疗同一患者群。欧盟批准的这一组合还未获得美国FDA的批准。

Tecentriq与化疗联用已经在今年3月获得美国FDA批准,治疗广泛期SCLC患者,它是首款获得批准治疗SCLC的PD-L1抑制剂。今日,欧盟作出和FDA同样的批准决定。

这一批准是基于名为IMpower133的3期临床试验结果。在这项试验中,Tecentriq与化疗联用,与化疗相比,显著提高患者的OS(12.3个月比10.3个月,p=0.0069)。Tecentriq组合疗法也显著降低患者的疾病进展和死亡风险(HR=0.77; 95% CI, 0.62–0.96; p=0.017)。

Tecentriq是罗氏公司的重点研发项目之一,根据该公司2019年中的财报,罗氏将在今明两年为Tecentriq递交多项监管申请,在肝细胞癌、三阴性乳腺癌、膀胱癌等癌症种类中进一步扩展适用患者群。我们预祝Tecentriq的研发顺利,造福更多患者。(roche.com,药明康德)

2 海外投融资

生物技术新锐Viela Bio公司递交了IPO申请,计划融资1.5亿美元,用于抗CD19单克隆抗体inebilizumab以及公司研发管线内其它产品的开发和推广。Viela Bio公司去年初从MedImmune公司脱离正式成立。本周,该公司为inebilizumab递交的生物制剂许可申请(BLA)刚刚被FDA接受,有望在明年上半年得到FDA的回复。

Viela公司此次申请的资金,一部分将用于公司主打产品inebilizumab的开发和推广。Inebilizumab是一款对CD19具有高度亲和力的人源化单克隆抗体,可用于治疗视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)患者。CD19表达在多类B细胞上,其中包括分泌抗体的成浆细胞(plasmablasts)和浆细胞。通过与CD19抗原结合,inebilizumab能够迅速将这些细胞从血循环中清除,从而降低自身抗体的产生,缓解患者症状。Viela公司计划在今年下半年开始inebilizumab作为肾移植脱敏治疗的2期试验,以及在明年进行治疗重症肌无力患者的一项关键性研究。

除了用于inebilizumab的研发外,此次融资还将用于另外两个处于临床阶段产品的开发。其中,VIB4920是一种靶向CD40配体通路的融合蛋白,将于明年开始进行治疗干燥综合症和肾移植排斥反应的2期试验。另一款临床阶段的候选分子VIB7734是针对ILT7的单克隆抗体,也是一款“first-in-class”新药,目前正处于治疗多种自身免疫性疾病的早期研究阶段。(fiercebiotech.com,药明康德)

•Vertex宣布9.5亿美元收购Semma,开发1型糖尿病细胞疗法

9月3日,Vertex Pharmaceuticals宣布已达成一项确定性协议,将以9.5亿美元现金收购生物技术公司Semma Therapeutics,该公司正在开发全球领先的干细胞衍生的人类胰岛作为 1 型糖尿病的潜在治愈性疗法 。Semma正在开发的是一种治疗1型糖尿病的差异化方法,并且已经取得了两项重大的科学进步:在动物模型中能够产生大量恢复胰岛素分泌和改善低血糖的功能性人类胰腺β细胞,以及一种包裹和保护这些细胞免受免疫系统攻击的新型设备,能够持久植入,而不需要持续的免疫抑制治疗。

Semma由Douglas Melton博士等人创立,旨在为目前依赖胰岛素注射的患者开发变革性疗法。该公司致力于转化Melton博士在实验室中的研究成果,利用干细胞培育出数十亿具有功能性、产生胰岛素的β细胞。在糖尿病动物模型中进行的初步临床前研究表明,通过移植这些细胞到肝脏中可以控制血糖水平。这项突破性技术已独家授权给Semma,用于开发基于细胞的糖尿病疗法。

除了对这些胰岛细胞进行直接的肝内移植外,Semma公司正在进行的研究主要集中在将这些专有细胞与一种最先进的细胞设备和免疫保护策略相结合,可以保护这些细胞免受患者免疫系统的攻击,并允许β细胞在非糖尿病个体中发挥功能。胰岛细胞填充装置的植入有可能在糖尿病患者中替代缺失的β细胞,避开患者免疫抑制。Semma正致力于将这一新的治疗选择带到临床,改善糖尿病患者的生活。

Semma最近宣布,基于他们在非人类灵长类动物和猪身上测试人类干细胞衍生的胰岛(SC-islets)的数据,实现了这两个领先项目的临床前概念验证。这些数据于2019年6月在国际干细胞研究学会(ISSCR)的全体会议上公布。迄今为止,Semma的细胞治疗方法是唯一一个既证明c肽释放阳性(胰岛素分泌的标志物),又证明实验诱导的糖尿病血糖控制阳性的胰岛细胞移植项目。

Vertex董事长、总裁兼首席执行官Jeffrey Leiden博士表示:“此次收购完全符合我们投资科学创新的战略,为患有严重疾病的人群开发变革性的药物。我们很高兴与Semma的天才科学家们合作,他们在为1型糖尿病患者提供有效和潜在治愈性细胞治疗选择方面取得了重大进展。我们看到了转变1型糖尿病治疗模式的重大机遇。”

"Semma首创的治疗方法有可能解决1型糖尿病的人体生物学问题,这是一种现有疗法疗效不佳的严重疾病。与胰岛素注射和胰岛素泵不同,胰岛细胞移植可以提供血糖的生理调节,从而潜在地改善或预防与当前标准治疗相关的高血糖和低血糖发作。”Vertex全球研究执行副总裁和首席科学官David Altshuler博士说。(businesswire.com,药明康德)

•扩展KRAS抑制剂布局,勃林格殷格翰达成7亿美元研发合作

勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)宣布与LupinPharmaceuticals公司达成一项研发协议。本协议旨在将勃林格殷格翰的在研KRAS抑制剂与Lupin的新型MEK抑制剂(LNP3794)构成组合疗法,专注于治疗携带致癌KRAS基因突变的胃肠道、肺癌等癌症类型。

依据协议条款,Lupin将获得2千万美元的预付款,以及可超过7亿美元的未来里程碑付款。

RAS家族蛋白广泛表达于各类真核生物,它们在细胞内有两种状态:与GDP结合的非激活状态和与GTP结合的激活状态。RAS蛋白正是通过在两种状态之间的切换,来调控包括MAPK信号通路(RAS-RAF-MEK-ERK)在内的多个下游通路。MAPK通路控制了包括增殖、分化、存活和血管生成在内的几个关键细胞活动,而MEK是其中关键的蛋白激酶。

RAS家族蛋白主要分为三大类:KRAS、HRAS、NRAS,其中KRAS是最常见的致癌基因之一。KRAS突变发生在超过90%的胰腺癌,40%的结直肠癌,以及30%的肺腺癌病例中,其发生在转移性癌症的比例为1:7。临床前研究表明,RAS与MEK抑制剂联用,可以比单独使用更有效地减缓肿瘤生长。

由于RAS蛋白结构平滑,其表面结合小分子的疏水性口袋并不明显,因此在过去30多年来,RAS家族被认为是一种“不可成药”的蛋白。最新研究结果显示,勃林格殷格翰在研KRAS抑制剂BI-2852,可以在纳摩尔级别的亲和度结合到RAS蛋白的开关I/II口袋(switchI/II pocket)上,并抑制KRAS的GDP-GTP循环途径,这与共价结合的KRAS G12C抑制剂机理不同。

“本次合作使用勃林格殷格翰的KRAS抑制剂与Lupin的新型MEK抑制剂构成创新组合疗法,用于治疗激活型KRAS驱动的癌症,以期为这些患者提供更有效和持久的缓解,”勃林格殷格翰全球癌症研究主任Norbert Kraut博士说:“相信这次合作将大大加强我们的KRAS项目。我们已开发出了综合的治疗方案,将成功地从源头制约KRAS-RAF-MEK-ERK这个致癌的信号通路。”(boehringer-ingelheim.com,药明康德)

•降低流感患病风险86%,基因泰克新药3期结果积极

日前,罗氏(Roche)旗下基因泰克(Genentech)公司宣布,其抗流感新药Xofluza(baloxavir marboxil),在预防流感的3期临床研究中取得积极结果。在与流感患者接触后,服用baloxavir marboxil可将流感患病风险降低86%。与安进在银屑病和炎症领域的长期专长形成强烈的战略契合。

流感是一种非常常见的传染病,对全球人类健康是一个严重的威胁。据美国疾病控制与预防中心(CDC)估计,自2010年以来,流感每年导致930万至4900万人患病,14万至96万人住院,1.2万至7.9万人死亡。目前,一些抗病毒药物在疗效、给药方法和耐药性方面仍存在局限性,有必要为流感的预防和治疗提供新的医疗选择。

Baloxavir marboxil是一款“first-in-class”的单剂量口服药物。它通过抑制流感病毒中的cap-依赖型核酸内切酶(cap-dependent endonuclease),起到抑制病毒复制的作用。已有抗流感药物的作用机制都是通过靶向神经氨酸酶来防止病毒在体内传播。与这些药物相比,baloxavir marboxil靶向病毒复制周期的更早阶段,而且它能够对已经对奥司他韦产生抗性的流感病毒产生疗效。目前,baloxavir marboxil已在几个不同国家获得批准用于治疗儿童、青少年和成人的A型和B型流感,并在美国批准用于治疗12岁及以上人群的急性和单纯性流感。此外,baloxavir marboxil的一项用于治疗流感并发症高危患者的补充新药申请(sNDA)也正在接受FDA的审查,预计将于2019年11月4日之前得到回复。

BLOCKSTONE是一项随机的3期暴露后预防研究,该研究的参与者都是流感患者的家庭成员。试验结果显示,与安慰剂组相比,与受感染的家庭成员接触后使用baloxavir marboxil进行预防性治疗,可将流感患病风险降低86%。接受baloxavir marboxil预防性治疗的家庭成员中,只有1.9%患病,而接受安慰剂治疗的家庭成员中,有13.6%患病。Baloxavir marboxil目前的综合临床证据表明,其对流感的预防和治疗都有显著益处。(businesswire.com,药明康德)

•Vir Biotechnology拟IPO募资1亿美元

日前,Vir Biotechnology已正式向美国证券交易委员会(SEC)递交了上市申请,拟IPO募资1亿美元。该公司成立于2016年,致力于针对具有挑战性的传染性疾病开发治疗、治愈和预防措施。

Vir Biotechnology以“构建无传染病世界”为宗旨,由Biogen的前首席执行官George Scangos博士出任首席执行官。截至2017年底,该公司就已经获得超过5亿美元的融资。投资方包括比尔及梅琳达•盖茨基金会、软银愿景基金(SoftBank Vision Fund)、ARCH Venture Partners等。

众所周知,慢性和急性感染每年影响数亿人。据世界卫生组织统计,全球约有2.4亿人患有慢性乙型肝炎,每年有数百万新的感染病例。近千万人感染季节性流感,导致300至500万重症病例和25至50万人数的死亡。结核病是全球死亡的主要原因之一:20亿人口具有潜伏性感染,每年出现1000万新增病例。根据美国CDC数据,每年抗生素抗性引起的细菌感染至少有200万患者,并导致美国每年2.3万人的死亡。

在这些强传染病的治疗领域,目前要么是没有治疗方案,要么就是固有治疗方案存在不足。而Vir试图采用新的技术———操纵病原体与宿主的相互作用,来应对强感染病病毒。公司已采取多方案、多平台的方式来应用这些突破,其中包括开发诱导性和治疗性免疫反应的治疗方法。公司目前的研究重点主要在三个领域:慢性传染病,包括乙型肝炎(HBV)、结核病(TB)和艾滋病毒;呼吸道疾病,包括流感、呼吸道合胞病毒(RSV)和间质肺病毒(MPV)以及获得性感染。

据该公司的上市文件,其一款治疗乙型肝炎的在研药物VIR-2218是目前管线中研发进展最快的,处于临床1/2期阶段。该公司表示,早期的研究结果显示,其皮下给药的疗法使乙型肝炎表面抗原“大幅减少”,这种表面抗原是病毒表面的一种蛋白质,其存在表明人体具有传染性。该公司表示,预计该研究的其他数据将在今年下半年公布。

对于本次IPO资金的用途,Vir表示,将用于VIR-2218的生产并完成乙型肝炎的1/2期临床试验。此外,IPO资金还将用于推进管线中的其他疗法开发,包括抗体药物VR-3434用于治疗乙型肝炎进入1期临床研究,以及抗体药物VIR-2482用于流感预防正在进行1/2期临床试验。

另据该公司的上市文件,Vir还拥有重新编程巨细胞病毒技术,巨细胞病毒是一种常见于人类的病毒,可作为一种可能治疗和预防感染的疫苗。除了治疗传染病外,Vir还表示这项技术可能适用于癌症。

公司首席执行官George Scangos博士表示:“我们的新技术,已经从实验室快速发展到临床。目前艾滋病毒和乙型肝炎的治疗已经取得了成功,但在这两个领域之外,我们仍需努力。同时我们正在研究多种化合物,追求更多的治疗手段。”

值得一提的是,生物技术新锐腾盛博药与Vir Biotechnology建立了战略合作伙伴关系,并获得Vir Biotechnology多种传染性疾病创新药系列产品在大中华区的独家权益。

3 学术前沿

慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染在全球范围内是导致肝脏疾病的常见原因,在东南亚地区疾病负担尤其严重。根据世界卫生组织(WHO)估计,全球有大约2.57亿HBV感染患者。目前,疫苗、核苷或核苷酸(NUC)类药物不但能够降低新感染率(new infection rates),而且对于坚持长期病毒抑制疗法的HBV患者来说,能够延缓肝病的进展。然而科学和医学界并不满足于现状,他们已经开始共同努力,开发旨在治愈这一感染的创新抗病毒药物和免疫学疗法。近日Nature Reviews Drug Discovery上的一篇综述对目前治疗HBV感染的研发策略进行了全面的盘点。药明康德内容团队今天将与读者分享这一综述的精彩内容。

功能性治愈HBV感染面对的挑战:

- 共价闭合环状DNA(cccDNA)

HBV能够在被感染细胞的细胞核中生成cccDNA和整合序列。这些序列是病毒蛋白的转录模板。cccDNA是生成前基因组RNA(pgRNA)的模板。pgRNA提供了逆转录和病毒基因组复制所需的模板。

cccDNA是一个病毒微型染色体(minichromosome),它是导致病毒在受到感染的细胞中长期存在的原因。它的半衰期非常长,目前的标准疗法不能有效清除cccDNA。

- HBV的特殊免疫特征

HBV具有的一些重要免疫学特征让它们能够长期存在并且不易清除。HBV在肝细胞内的复制不会被细胞内的先天免疫系统察觉。HBV能够生成和分泌大量病毒抗原,逐渐改变和耗竭HBV特异性T细胞和B细胞的功能。即便使用目前的标准疗法,免疫反应的缺陷导致患者很难将HBV特异性免疫力恢复到正常水平,因而无法有效控制感染。

HBV的生命周期和创新治疗手段:

HBV的基因组是长为3.2kb的松弛环状DNA(rcDNA)基因组。它与聚合酶一起包装在病毒衣壳中,外面覆盖着包膜蛋白(HBsAgs)。HBV的生命周期可以分为以下几步:

1. HBV通过与肝细胞表面的NTCP受体相结合进入细胞,而后,病毒脱去包膜蛋白,衣壳进入细胞核,释放环状DNA。宿主的DNA修复机制会将这些外源DNA转换成cccDNA。它们与宿主的组蛋白和其它蛋白一起包装成微型染色体。这种微型染色体是肝细胞核中长期存在的病毒基因组储备库,它的数量可以通过感染新肝细胞和细胞间核衣壳的回收而不断增加。

2. cccDNA是生成pgRNA的模板,它需要肝炎X蛋白(HBx)才能维持正常表达。cccDNA转录生成6种RNA,其中包括与HBV聚合酶结合的pgRNA。

3. 与pgRNA 结合的聚合酶通过与核蛋白和P蛋白构成的6聚体结合,启动核衣壳的组装。

4. prgRNA在未成熟的核衣壳内引导松弛环状DNA的合成,生成成熟的核衣壳。

5. 成熟核衣壳如果与HBsAg相结合,会引发病毒获得包膜蛋白,并且被释放到细胞外。

- 防止HBV进入细胞

病毒的不断复制和释放会导致新的肝细胞被感染,从而维持慢性感染和cccDNA库的稳定。在大多数患者中,NUC疗法无法完全抑制病毒产生。因此,将病毒进入抑制剂与复制抑制剂联用是减少cccDNA库的有力手段。

防止病毒进入细胞的方法包括开发从HBsAg中衍生的多肽。它可以通过与NTCP受体结合,阻碍HBV病毒进入细胞。例如Myrcludex B(又名bulevirtide),这款多肽作为单药疗法,能够在48周之后,将HDV的RNA水平降低2.84 log。它与干扰素联用的效果更好。

除了多肽以外,小分子药物(例如ezetimibe和环孢素衍生物)和靶向HBsAg的单克隆抗体也在研究中被用于阻断HBV进入细胞。

- 直接靶向cccDNA

抑制cccDNA的生成是一个有吸引力的策略。然而,我们需要对cccDNA合成的过程具备更全面的了解,才能靶向这一过程。因为cccDNA生成过程中的很多关键步骤需要宿主细胞核中的蛋白酶,微型染色体的形成也需要宿主的组蛋白和其它蛋白。抑制cccDNA生成的疗法可能会靶向宿主蛋白,它们可能比靶向病毒蛋白的疗法具有更多的毒副作用。

锌指核酸酶(zinc-finger nucleases)可以被用来直接靶向cccDNA,这一策略在细胞培养模型中已经能够成功编辑HBV的cccDNA。

基于CRISPR-Cas9的治疗方法可以在cccDNA中加入突变或者缺失,导致cccDNA失活。临床前研究表明,超过90%的HBV DNA可以被Cas9切割。然而,大约7%的cccDNA基因组在经过CRISPR-Cas9介导的切割之后,能够被修复成不影响cccDNA功能的状态。因此,这一策略需要引入靶向cccDNA中不同位点的多个指导RNA(gRNA),确保cccDNA的失活。

- 靶向病毒基因表达

高病毒抗原负荷被认为在维持慢性感染中起到重要作用,因此,通过沉默cccDNA的转录或者降解病毒RNA来降低病毒抗原的表达水平也获得研究人员的关注。

基于核苷酸的抗HBV疗法使用RNA干扰或反义寡核苷酸(ASO)来降低HBV mRNA的水平。业界的普遍观点是靶向HBV mRNA是治愈性疗法的重要组成部分。它可以限制HBsAg的表达,从而帮助HBV特异性免疫力的恢复。这一技术平台的另一个特点是可以通过对靶点序列的筛选,设计出同时靶向多种HBV mRNA的疗法。

Arrowhead公司开发的RNAi疗法ARC-520在临床试验中的表现展现了这类疗法的潜力。如今的第二代HBV RNAi疗法已经在临床试验中表现出可喜的疗效。例如JNJ3989(ARO-HBV)能够将HBsAg蛋白水平平均降低1.7-2.0 log。

ASO疗法通过RNase H降解靶点RNA序列,与RNAi疗法类似,它需要多个ASOs来应对不同患者之间出现的序列变异。Ionis Pharmaceuticals公司开发的两款ASO疗法在临床2期试验中也获得了可喜的结果。日前葛兰素史克(GSK)公司决定获取这两款疗法的后续开发和推广权益。

在治愈性潜力方面,我们目前还不了解需要将HBsAg水平降到多低,维持多久,才能够导致HBV特异性免疫力的恢复。目前正在进行的2期临床试验可能为回答这些问题提供洞见。可能在降低HBsAg水平之后,我们需要另一种免疫刺激手段来完全发挥抗病毒免疫反应的潜力。

- 靶向衣壳组装步骤

将衣壳组装抑制剂与NUC联用可能进一步降低病毒水平,从而在慢性乙肝患者中提高HBV特异性免疫反应的恢复。目前抑制衣壳组装的小分子药物可以分为两类:核蛋白异构调节剂(CpAMs)可以导致非衣壳核蛋白多聚体的组装错误(例如GLS4和RO7049389);衣壳组装调节剂可以让衣壳正常组装,但是不包含病毒核苷酸(例如AT-130, NVR-3778, JNJ6379等)。这两类抑制剂不但可以减少病毒颗粒的释放,而且可以阻断核衣壳向细胞核的运输,从而降低cccDNA的形成。

在短期临床试验中(小于12个月),衣壳组装抑制剂能够降低HBV的DNA和RNA水平。例如,在施药期结束之后,NVR-3778能够让HBV的DNA水平降低1.72 log,JNJ6379的表现为2.16-2.89log。

- 靶向HBsAg的释放

核酸聚合物(nucleic acid polymers, NAPs)由于其两性聚合物(amphipathicpolymers)的特性,可以产生抗病毒作用。它们对HBV感染的特殊作用在于能够抑制受到感染的肝细胞释放HBsAg。近来的临床试验表明,Replicor公司开发的REP2139(一种核酸聚合物),和富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)和聚乙二醇化干扰素α2a(peg-IFN)联用,能够达到对80%的HBV感染患者的“功能性控制”。

免疫调节疗法:

协同激活人体的抗病毒免疫力可能导致HBV的功能性治愈。HBV受到控制的患者表现出协调的HBV特异性激素和细胞免疫反应。他们针对不同的病毒抗原产生强劲的T细胞反应,并且B细胞能够分泌抗HBV抗体。因此,激活免疫机制让人体自发清除HBV感染,可能成为治疗慢性HBV感染的一种治疗手段。

- 靶向先天免疫力的治疗策略

靶向先天免疫力的疗法主要利用细胞因子(TNF,IFNα,IFNγ和IL-1β)的抗病毒效应,它们同时能够诱发适应性免疫力。IFNα就是基于这一原理。IFNα疗法能够在5-10%的慢性乙肝患者中达到功能性治愈。这一疗法的作用机理在于IFNα不但具有直接抗病毒效果,而且可以提高自然杀伤(NK)细胞的反应。而且,接受IFNα治疗后达到HBsAg阴性的患者恢复了HBV特异性T细胞反应。

抗病毒细胞因子还有可能清除cccDNA,这是治愈慢性乙肝患者最直接和有效的方法。体外研究表明,IFNα或淋巴毒素-β(lymphotoxin-β)可能诱发对病毒DNA的APOBEC依赖性脱氨基作用。这可能降低受到感染的肝细胞中的cccDNA水平。

在慢性乙肝患者中激活先天免疫力还可以通过Toll样受体(TLR)或RIG-I激动剂来实现。RIG-I激动剂能够在肝细胞中直接激活先天免疫力,而TLR7或TLR8激动剂能够激活肝细胞周围的免疫细胞。名为inarigivir的RIG-I激动剂同时具有直接抗病毒效应。在临床试验中,它能够剂量依赖性降低HBV的DNA和RNA水平,而且26%的患者HBsAg水平出现下降。

TLR7激动剂GS-9620能够在浆细胞样树突状细胞(plasmacytoiddendritic cells)中激活IFNα的生成。TLR8激动剂能够强力激活肝内单核细胞和树突状细胞生成和分泌IL-12和IL-18。而IL-12和IL-18会激发IFNα的生成,而且IL-12可以部分恢复耗竭HBV特异性T细胞的活性。

- 靶向适应性免疫力的策略

HBV特异性免疫反应在慢性乙肝患者中出现缺陷。理论上这一缺陷可以通过免疫检查点抑制剂(例如抗PD-1或抗CTLA-4疗法)或治疗性疫苗来解决。抗PD-1疗法在慢性乙肝患者中显示出一致但是有限的抗病毒活性,然而研究人员仍然需要确定筛选患者的标准和抗PD-1疗法的最佳剂量。治疗性疫苗目前尚未取得显著疗效。

这些免疫疗法疗效不佳的原因可能与慢性乙肝患者的抗HBV免疫反应相关。在慢性患者中,HBV特异性T细胞非常稀少,而且显示出耗竭表型。而且,阻断PD-1信号通路可能要与其它细胞因子疗法联用才能够让HBV特异性B细胞恢复活性。

利用基因工程,生成靶向HBV的TCR-T细胞疗法或者CAR-T疗法可以帮助克服这一障碍。这类疗法在体外和动物试验中能够识别HBV感染的靶标。然而,因为制造T细胞疗法的过程非常复杂,这限制了临床试验的进展。

在过去几年里,免疫疗法彻底改变了癌症的治疗格局。许多患者原先已病入膏肓,无药可治。但在免疫疗法面前,他们却能奇迹般逃脱死神的魔爪,甚至能够数年无癌。

但我们也需要铭记,免疫疗法并非万能药。在一些患者里,它极为有效。但在剩下的患者中,它几乎没有作用。“免疫疗法对70%-80%的患者没有效果。”耶鲁大学的陈斯迪教授说道。为了理解背后的原因,他的团队决定对免疫疗法的主力军——T细胞进行一次“地毯式”的筛查,寻找哪些基因能够调控它们的活性。这有望让免疫疗法造福更多病患。

日前,这支团队在顶级学术期刊《细胞》上公布了他们取得的积极研究结果。

陈斯迪团队专注于利用基于CRISPR技术的方法,进行基因组的编辑和高通量的筛选。先前,学术经纬也曾报道过他的团队如何“千里挑一”,找到导致脑瘤的致命基因突变。在这项研究中,他们同样开发了一款新型的CRISPR筛选系统。

具体来看,研究人员们首先从小鼠中分离出CD8阳性的免疫T细胞(它们是免疫疗法的主力),然后使用CRISPR技术对其进行全基因组水平上的编辑。这些经过编辑的T细胞在短暂的培养后,被输注回带有肿瘤的小鼠体内。可喜的是,一些小鼠的病情得到了缓解,表明输注进小鼠体内的免疫T细胞起到了抗击肿瘤的效果。

随后,研究人员们取出了小鼠的肿瘤,并对肿瘤环境中的T细胞进行了分析,看看哪些基因在CRISPR技术的编辑下出现了变化。它们之中,可能就有抗击肿瘤的奥秘。分析结果中,我们发现了PD-1和Tim-3等已知的经典靶点,这也从侧面支持了这套筛选系统的可靠程度。

在已知的靶点外,本研究也找到了一些新的靶点,其中一个叫做Dhx37的基因得到了研究人员们的关注。这个基因编码的是一个RNA解旋酶,先前对它的了解并不算多。有趣的是,一旦T细胞内的这个基因被敲除,这些T细胞就会在体内展现出有力的抗肿瘤活性。考虑到研究人员们使用的是“三阴性乳腺癌”的疾病模型,在通常情况下极为难治,这样的抗肿瘤活性显得难能可贵。

从这个结果上看,Dhx37编码的蛋白可能扮演了T细胞“刹车”的作用,抑制了它们的活性。后续的研究也证实,其编码的蛋白的确会抑制T细胞的激活、细胞因子的产生、以及细胞毒性。“一旦我们去掉这个免疫系统的‘刹车’,T细胞就会疯狂地攻击肿瘤。” 陈斯迪教授在耶鲁大学的新闻稿中这样评论道。

后续的研究中,研究人员们通过转录组分析和生化研究,发现Dhx37在一定程度上通过NF-κB起作用,这也提供了一个潜在的机制模型。

研究最后,这支团队指出,这些结果表明了其CRISPR系统在高通量筛选免疫疗法靶点上的有效性。PD-1与Tim-3在筛选结果中具有较高的评分,也表明了这套筛选系统的可靠。对于新筛选出的潜在靶点Dhx37蛋白,由于我们尚没有针对它的小分子化合物,因此通过体外进行基因编辑,削弱其活性,有望成为设计新型免疫疗法的一种思路。

在Dhx37之外,研究团队们也正在探索其他筛选出的基因具有怎样的抗肿瘤潜力。针对这些靶点,新型的免疫疗法也正在开发之中。

医药发展近期动向

4 海外医药公司2019年H1核心数据

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