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综述:靶向CD47抗肿瘤抗体的临床前和临床研究进展
来源:academic.oup.com/abt | 2020/9/6 4:14:49 | 浏览:81 | 评论:0
本周刷屏的天境生物和Abbvie达成的高达近20亿美元的CD47抗体out-license deal再次佐证了CD47抗体的超级明星地位。近日华人抗体协会旗下期刊、牛津大学出版社出版的Antibody Therapeutics新鲜出炉的这篇原文标题为“Preclinical and Clinical Development of Therapeutic Antibodies Targeting Functions of CD47 in the Tumor Microenvironment”的CD47抗体综述[1]发表的也正是时候,该文的通讯作者为美国国家癌症研究所高级研究员David D. Roberts教授,第一作者为Sukhbir Kaur。其英文全文可通过如下链接或者点击文末左下角的“阅读原文”来免费获得:

https://academic.oup.com/abt/article/3/3/179/5889920

本文意在对这篇综述通过对免疫检查点CD47结构和功能特征分析,聚焦靶向CD47的单克隆抗体、人源化抗体及双特异性抗体的临床前研究和临床试验数据,综合分析抗CD47疗法在未来临床应用中挑战和机遇。

肿瘤细胞通过高表达CD47与信号调节蛋白α(SIRPα)结合,传递抗吞噬信号,从而逃避以巨噬细胞为代表的固有免疫系统的清除 [2]。近年来,针对这一抗吞噬信号通路,有愈来愈多的抗体和拮抗剂被开发出来并应用到抗肿瘤研究中(表1)。该综述阐述了作者对抗CD47抗体临床研发中分子结构、作用机理、开发和临床应用的独到见解。同时,作者根据这些处于临床试验前和临床研究开发中的抗CD47- SIRPα候选药物(表2)的特征,将其分为CD47抗体(B6H12,Vx1000R,BRIC126,mAb400,MIAP301,MAB4670,A4)、人源化的CD47抗体(Hu5F9,SHR-1603,CC-90002,AMMS4-G4,HuNb1,SRF231)、SIRPα抗体和融合蛋白、CD47双特异性抗体(CD3xCD47,CD20xCD47,CD47xPD-L1,CD47xEGFR,CD47xMesothelin,CD47xCD19)等几个类型。作者指出,与单抗相比,双特异性抗体有更好的活性,并增强了肿瘤特异性和靶向性,可以达到更好的治疗期望值。这些不同的策略可为靶向CD47疗法的临床应用提供更多的候选方案。

表1. 靶向CD47抗体和拮抗剂

综述:靶向CD47抗肿瘤抗体的临床前和临床研究进展

该文进一步指出, CD47在血细胞和血管内皮细胞表面的广泛表达,使得抗CD47抗体引起常见的短暂性贫血、高胆红素血症、血小板减少症等副作用,这些副作用是抗CD47抗体开发和应用的一大挑战。为了应对和解决这一问题,Roberts教授总结到以下几种应对策略:1. 寻找CD47肿瘤特异性抗原表位。2. 制备双特异性抗体。3. 针对CD47转录后修饰,寻找削弱CD47功能的新靶点。

表2. 正在进行和已完成的靶向CD47的临床试验项目

综述:靶向CD47抗肿瘤抗体的临床前和临床研究进展

最后,作者对抗CD47疗法的应用做出了展望,尽管抗CD47/SIRPα抗体展示出了良好的抗肿瘤效果,但在部分免疫正常的肿瘤模型中发现,这些抗体的药效依赖于其他的联合疗法,例如放疗、化疗、靶向PD-1/PD-L1等的免疫检查点抑制剂。同样作为CD47的配体,TSP-1也同样在肿瘤治疗中扮演重要角色,CD47/TSP-1信号轴也为抗CD47疗法的开发提供一种新思路。

1. Sukhbir Kaur, Kyle V Cicalese, Rajdeep Bannerjee, David D Roberts, Preclinical and clinical development of therapeutic antibodies targeting functions of CD47 in the tumor microenvironment. Antibody Therapeutics 2020, tbaa017.

2. Zhang X, Fan J, Ju D. Insights into CD47/SIRPα axis-targeting tumor immunotherapy. Antibody Therapeutics 2018, 1, 27-32.

CD47最新综述 | 巨噬细胞免疫检查点阻断:基于临床试验结果和CD47-SIRPα结构功能的回顾与展望

靶向CD47/SIRPα信号轴的肿瘤免疫疗法新思路

中文译者:章旭耀

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