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被怀疑了30年mRNA疫苗:疫情该打不该打
来源:留美学子 | 作者:雷春 | 2020/12/13 1:37:38 | 浏览:831 | 评论:0

第一部分 免疫反应之一:海陆军短刃相接

第二部分 免疫反应之二:空军或航母作战

第三部分 抗原和抗体

第四部分 传统灭活疫苗

第五部分 新冠mRNA疫苗

第六部分 mRNA疫苗的功过

在美国感恩节的前夕,作者奉献此文,希望给读者带来启迪和参考借鉴!也是雷春老师送给读者最棒的感恩节礼物!

被怀疑了30年mRNA疫苗:疫情该打不该打

前言

人体的防御系统,是一个有条有理、精确细致的复杂体系。

被怀疑了30年mRNA疫苗:疫情该打不该打

如果拿司法和军队做比喻,对于少量的,对国家整体安全威胁不大的“不法分子”, 一些白细胞警察会自动将它们“逮捕”、“法办”。这相当于解决国家内部问题、甚至国际间谍组织的活动。免疫学称作先天免疫 Innate immunity。

被怀疑了30年mRNA疫苗:疫情该打不该打

以上这些长相不同的白细胞,是身体的第一道安全防线。

但是,如果边防哨所的巡逻兵或者散布各地的特工人员(抗体),发现了敌人(抗原),入侵国家边境或者企图制造恐怖袭击时,会上报“军事领导”,组织“擒拿”、“防御”或“反攻”。这种防御机制,根据事态的严重性,需要调集不同的军事、政治力量。免疫学称作后天免疫 adaptive immunity。

疫苗是帮助身体建立adaptive immunity的一个途径。其中,B细胞和T细胞是两大不同但又互作的防御力量,如果说B细胞是冲锋陷阵的海陆军官兵,T细胞可以说成是高级指挥、国家安全部、国防部,以及具有大规模杀伤力的“空军”甚至“航母”;B细胞具有快速反应能力,T细胞面向全局。

第一部分 免疫反应之一 :海陆军短刃相接

体液免疫 Humoral Immunity

被怀疑了30年mRNA疫苗:疫情该打不该打

这个图显示:由B细胞演化来的浆细胞大量产生抗体的过程。

被怀疑了30年mRNA疫苗:疫情该打不该打

这个图显示:B细胞会演变成两类:记忆B细胞和浆细胞。记忆B细胞对病源的再次入侵会有极快的反应,产生大量的抗体,迅速铲除病源。

第二部分 免疫反应之二:空军或航母作战

细胞免疫 Cell Mediated Immunity

被怀疑了30年mRNA疫苗:疫情该打不该打

这个图显示:T细胞演化成杀手T细胞(Killer T Cell)又称细胞毒性T细胞(cytotoxic T cell)的过程。

当敌人已经突破第一道海陆军防线,集结于境内(侵入细胞)后,炮兵坦克军(巨噬细胞macrophage)开始围攻被敌军占领的地区(被感染的细胞),在消灭并抓捕到其司令头子后,向国防部(记忆T细胞Memory T Cell)呈递战略部署文件(抗源-MHC与记忆T细胞受体结合),同时,也向国家安全部(辅助 T细胞Helper T Cell)提供信息(抗源-MHC与辅助T细胞受体结合)。

国家安全部(辅助T细胞)发信息(细胞因子Cytokines)给国防部(记忆T细胞),确定敌人的规模(大量被感染的细胞)后,集结空军(增殖T细胞),根据地标(感染细胞表面的抗源标记),通过轰炸机投放毒气弹(杀手T细胞释放细胞因子),歼灭整个阵营的敌人(杀死被感染的细胞)。同时,国防部(记忆T细胞)对敌人备案,时刻监控,一旦再度入侵,会迅速出击,消灭敌人于初期。

第三部分抗原和抗体

Antigen and Antibody

被怀疑了30年mRNA疫苗:疫情该打不该打

这个图显示:抗原和抗体是一把钥匙开一把锁的关系,有精准的特异性。

被怀疑了30年mRNA疫苗:疫情该打不该打

这个图显示抗体的三种作用:

1. 中和作用,抗体阻止病毒或者毒性蛋白与受体细胞结合;

3. 补体系统作用,抗体的附着直接导致病原表面形成孔洞而解体。

被怀疑了30年mRNA疫苗:疫情该打不该打

第四部分 传统灭活疫苗

被怀疑了30年mRNA疫苗:疫情该打不该打

因为流感RNA变异很快,每年流行的病毒表面蛋白的结构都有变化,必须每年都预测后重组疫苗。包括的病毒种类越多,有效性越好,目前有四价疫苗。这种传统疫苗生产的周期比较长,对鸡蛋过敏的人不适合打。

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病毒再次侵袭时,记忆B细胞会迅速繁殖特异的浆细胞、产生大量抗体。

第五部分 新冠mRNA疫苗

被怀疑了30年mRNA疫苗:疫情该打不该打

这个图显示:新冠病毒表面的突起蛋白(Spike Protein),简称S蛋白,是诱发免疫反应的主要因素。这种蛋白还有不同的亚基(subunit)。

制造mRNA疫苗的公司:

首先,要根据S蛋白的立体空间结构及序列的保守性设计最佳抗原;

其次,要设计5’ Cap端的非蛋白翻译序列,保证其在细胞中的高产性及分子的稳定性;

第三,要设计出最佳的多A尾巴(Poly A Tail)的长度,使得人工合成的mRNA分子在细胞中有较长的不被降解的时间,达到大量产生S蛋白,诱发免疫反应的目的。

被怀疑了30年mRNA疫苗:疫情该打不该打

这个图显示:裸露的mRNA很容易被空气中、水中无处不在的RNA酶降解,几乎不可能直接注射后到达细胞内部,翻译蛋白。它需要保护和载体。mRNA疫苗是利用纳米脂质的包装来避免被RNA酶降解的。脂质作为载体,起着保护和运输两个作用。

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这个图显示:脂质包装的mRNA与细胞膜融合后进入细胞,并利用细胞的蛋白合成系统生产S蛋白。

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这个图显示:细胞分泌的游离于体液的S蛋白会诱导B细胞产生抗体,并产生记忆B细胞。图中没有显示的情况还有,细胞膜表面的S蛋白,会诱发T细胞的免疫反应,产生记忆T细胞,为杀死被病毒入侵的细胞做准备。

大部分mRNA在人体细胞里的寿命只有几分钟,这是高等生物的基因调控机制的一部分。因此,相当长的时间里,几乎没有人认为mRNA可以制作成疫苗。

经过三十多年科学家们的不断努力,mRNA疫苗的关键技术有了突破:

1.设计合成的mRNA的稳定性相对较好,不容易被降解失活;

2.融合进入细胞后,其寿命和翻译蛋白的活性延长至几天;

被怀疑了30年mRNA疫苗:疫情该打不该打

3. 包装mRNA的脂质(lipid)是正电纳米粒子,不仅稳定性好,可以保护负电的mRNA,还可以和双层负电磷酸酯(phosphate lipid bilayer)细胞膜亲和,帮助mRNA输入细胞。

纳米脂质如果过大,不容易降解,对细胞会有毒性;如果过小,对mRNA的保护性、以及与细胞膜的融合性都会差。Pfizer和Maderna两家公司在这方面的技术会有一些差异。

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Pfizer的疫苗稳定性差,需要零下负70摄氏度的低温保存,而Moderna可以在零下20摄氏度保存6个月。其差异很可能是脂质大小不同。Pfizer虽然稳定性差,但因为脂质较小、降解快,副作用也就相对轻一点。

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这个图显示:第二次注射疫苗会大大增加记忆细胞的数量,为抗体的产生和杀手细胞的形成提供条件,达到防病毒侵害的目的。

被怀疑了30年mRNA疫苗:疫情该打不该打

Pfizer的mRNA疫苗图示。

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AstraZeneca的腺病毒载体新冠疫苗图示。

AstraZeneca公司的腺病毒作为载体的新冠疫苗也在临床实验中取得了很大成功。其激活免疫系统的机制和mRNA疫苗类似,需要其转入细胞的遗传物质DNA转录翻译成蛋白,并被分泌到细胞表面和细胞外后才能诱导记忆T细胞、记忆B细胞以及抗体的产生。腺病毒新冠疫苗的优点是可以常温保存,便于运输。

第六部分

mRNA疫苗的功过

从理论上说,mRNA的作用有以下几种考虑:

1. 脂质的毒性。这些人工合成的脂质,作为载体,将侵入细胞。注射部位的细胞种类不同,对这种脂质的反应也就不同。脂质颗粒越大,毒性越大,降解也越慢。目前看到的两家公司的临床结果,副作用时间不长,都在可以耐受范围内。

被怀疑了30年mRNA疫苗:疫情该打不该打

3. mRNA疫苗没有逆转录酶的序列,侵入人体细胞的基因组的可能性为零。这是优于有逆转录酶的RNA病毒载体,以及DNA载体疫苗的地方。

4. mRNA疫苗保存和运输所需的低温,如果没有严格执行,不知会造成什么样的毒副作用;或者打了无效,也会是负面的因素。

5. ADE(Antibody-dependent enhancement)抗体依赖的增强作用是“非中和性抗体”附着病毒后吸引巨噬细胞吞噬,但又不导致其降解,反而在细胞内复制,造成更大感染性的副作用。今年5月发表在自然杂志上的文章,综述了疫苗和抗体的ADE致病机理。二期和三期临床会对ADE进行深入观察和研究,疫苗公司在这方面应该不敢马虎。目前出结果的三家公司(Pfizer、Moderna和AstraZeneca)还没有病例。

被怀疑了30年mRNA疫苗:疫情该打不该打

结束语

mRNA疫苗是一个全新的疫苗,在过去的三十多年间,从科学研究角度,有了极大的发展。这次新冠的肆虐,给了它大展身手的机会,但也给人们心理带来不小的挑战。是否相信它的安全性、可靠性和有效性,成了民众关切的话题。

我这篇科普文章的目的不是给你一个确切的答案,而是希望大家根据科学知识来为自己的健康做决定。即使在医学界,也有赞同和反对的声音。

我先生作为医生,接触到无症状有感染性的新冠病人的机会较高,他会义无反顾地接受第一批疫苗。我作为全职高中老师,在过去的几个月,已经和新冠学生擦肩而过了几次,心有余悸,如果有疫苗可以接种,我不会错过时机。

希望大家都安全度过这个难关,曙光在前。

祝福感恩节快乐!

https://www.nature.com/articles/nrd.2017.243

https://en.m.wikipedia.org/wiki/Humoral_immunity

https://en.m.wikipedia.org/wiki/Cell-mediated_immunity

https://en.m.wikipedia.org/wiki/Antigen

https://openstax.org/books/concepts-biology/pages/17-3-adaptive-immunity#fig-ch17_03_04

https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/different-vaccines/how-they-work.html?CDC_AA_refVal=https%3A%2F%2Fwww.cdc.gov%2Fcoronavirus%2F2019-ncov%2Fvaccines%2Fabout-vaccines%2Fhow-they-work.html

https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/different-vaccines/mRNA.html

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)31237-X

https://www.pei.de/SharedDocs/Downloads/EN/newsroom-en/dossiers/ppt-erste-studie-sars-cov-2-impfstoff-en.pdf?__blob=publicationFile&v=7

https://pfe-pfizercom-d8-prod.s3.amazonaws.com/PFIZER-MRNA_Vaccine-COVID_Infographic_final_square.png

https://www.modernatx.com/modernas-work-potential-vaccine-against-covid-19

https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2020/azd1222hlr.html

https://www.statnews.com/2020/11/10/the-story-of-mrna-how-a-once-dismissed-idea-became-a-leading-technology-in-the-covid-vaccine-race/

https://www.cnbc.com/2020/11/23/covid-vaccine-cdc-should-warn-people-the-side-effects-from-shots-wont-be-walk-in-the-park-.html

https://www.pfizer.com/news/hot-topics/covid_19_vaccine_u_s_distribution_fact_sheet

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