历史上杀死最多人的传染病是？或许黑死病、西班牙流感和COVID-19一一浮现在大家的脑海中。西班牙流感或导致数千万死亡，但与结核病却仍相形见绌——在过去的2000年里，结核病菌已造成10亿多人死亡，而现在全世界每年仍有150万人因此丧生。

但是，结核病如何以及何时发展出如此的致命性，一直是一个谜。

现在，通过追踪使人易感结核病菌的基因变异的演化历程，研究人员挖掘了过去10000年里结核病菌的变异节点，揭示了结核病如何重塑人类的免疫系统。

巴斯德研究所和法国学院的人口遗传学家Lluis Quintana-Murci说：“我们都是结核病幸存者的后代。”

最早的结核病线索出现在农业发明后的9000年前，如今埋葬在中东的一具骨骼里。但是，今天导致人类死亡的变异体-结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）出现于2000年前，当时人们与牲畜一起居住在人口稠密的定居点，这些牲畜通常是结核病的生物池。

两年前，巴黎大学的研究生Gaspard Kerner发现，如果人们继承了罕见的免疫基因TKY2变体P1104A的两个副本，他们感染结核病的风险就会大大增加。Quintana-Murci说，他意识到追踪过去10000年中1013个欧洲基因组中该变体的频率，相当于找到了一个“黄金工具”来检测免疫基因如何伴随结核病菌演化。

研究人员发现P1104A突变非常古老——他们在8500年前住在安那托利亚（现在是土耳其）的农民遗体的DNA中发现了它，并计算出该突变至少在30000年前就已出现。

安纳托利亚农民和Yamnaya牧民进入中欧时传播了这处基因变异。通过研究变体频率随时间的变化，研究人员估计直到约5000年前，约有3％的人口携带了该基因。到大约3000年前的青铜时代中期，有10％的欧洲人具有该特征。但是从那以后，它的人群异变频率跌至2.9％，与当今的欧洲人相同。

根据古代DNA研究，变异基因携带者的比率急剧下降与结核病的现代变种出现的时间恰好吻合。金塔纳-穆西（Quintana-Murci）团队对种群大小和迁移如何影响基因频率进行了计算机模拟。他们提出，因结核病易死或易重症的人中有五分之一携带这两大变异基因，他们很少有后代活过2000年前的青铜时代。

研究人员在《美国人类遗传学杂志》上报告说，结果，自然选择迅速而有效地将致命的基因变异清除到低水平。

Quintana-Murci说：“传染病是人类必须面对的最强大的进化压力。”

其它研究人员指出，在人类中进行选择的时机与现代结核病的出现非常吻合。马克斯·普朗克进化人类学研究所的古生物学家Kirsten Bos说：“看到两条截然不同的线索，最终通向同一结论，这真是令人兴奋。”

如今迫切需要了解P1104A变体在人群中的普及程度，Kerner说。在印度、印度尼西亚、中国和结核病流行的非洲部分地区，这一基因很少见。但是，英国生物库数据库中显示，约有六十分之一的英国人携带了这两个变异副本。如果他们暴露在结核病菌下，则极有可能发展成重症或死亡。