骨关节炎是一种复杂的关节退行性疾病，目前，全球受到这一疾病困扰的人群已经超过3亿，患者不仅要忍受疼痛，还有致残风险，并且该疾病目前无法治愈，因此亟需寻找新的药物靶点。

近日，慕尼黑亥姆霍兹中心领导的一个国际研究小组在国际期刊《Cell》发表了题为“ Deciphering osteoarthritis genetics across 826,690 individuals from 9 populations ”的研究文章，该项研究是迄今为止最大规模的骨关节炎研究，揭示了骨关节炎新的遗传风险因素，并确定了多个有前景的药物靶点，为骨关节炎患者的疾病治疗带来了新希望。

（文献DOI：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.07.038）

研究人员针对来自9个不同群体种族的826,690人进行了全基因组关联研究荟萃分析（GWAS荟萃分析），其中共有177,517人患有骨关节炎。该研究通过定义膝关节炎、髋关节炎、脊柱关节炎、手骨关节炎等11种骨关节炎表型，对骨关节炎遗传风险的异同、骨关节炎遗传成分与疼痛症状的关系、可用于靶向药物开发的重要基因位点等问题进行了深入研究。

在该项研究中，研究人员在11种骨关节炎表型中发现了100个独立的相关风险变异位点（SNV），其中52个风险变异位点是以前未知的，60个与不止一种关节炎表型相关。

同时，在这100个SNV中，40个SNV显示仅仅与膝关节、髋关节等负重关节有显著关联，4个SNV显示仅仅与手骨关节、拇指关节等非负重关节有显著关联，42个SNV则与负重和非负重关节均显示出很强的显著关联。例如，rs3771501（ TGFA ）、rs3993110（ TEAD1/DKK3 ）、rs72979233（ CHRDL 2）和 rs7967762（ PFKM / WNT10B ）等SNV与多种骨关节炎相关，它们或许会成为骨关节炎药物开发的主要候选靶点。

（图注：研究流程及简要研究结果）

除了揭示骨关节炎新的风险变异位点之外，该项研究还阐明了骨关节炎与疼痛症状的遗传关系。尽管之前未曾有研究发现骨关节炎疼痛的遗传决定因素，但是这项新研究却指出，骨关节炎与坐骨神经痛、纤维肌痛、头痛和其他背痛表型之间存在高度相关性，例如，脊柱关节炎与背痛 、行走时的腿痛、膝盖疼痛、髋部疼痛、背痛以及肩颈疼痛显示了强相关性，这也从侧面证明，一些已被发现的遗传风险位点与骨关节炎的疼痛症状相关。

在进一步试验中，研究人员还对新发现的遗传风险变异位点是否能够成为药物靶点进行了详细的对比与判别。

先前的研究表明， 共有205个基因存在于可成药数据库中，除了71个已成为获批药物和临床开发药物的靶点外，还有20个基因被列为一级候选靶点，而在这项最新研究发现的新靶点中，有7个与数据库中一级候选靶点对应，分别是CHST3，VDR , TNFSF11 , IGF1R、NR3C1、CHRM2和NOS3 。这些位点将从软骨内通路、骨骼发育途径等信号通路入手，为治疗骨关节炎带来新的靶向治疗。

总之，这项研究报告提供了详细的生物遗传学见解，加深了人类对骨关节炎遗传病因的理解，不仅为骨关节炎潜在疗法提供了大量证据支持，还为开发或重新定向骨关节炎干预疗法提供了坚实的基础。希望此项研究成果能够助力药物开发，最终促进骨关节炎患者生活的改善。

参考资料：

[1]Deciphering osteoarthritis genetics across 826,690 individuals from 9 populations