上世纪九十年代，小分子药物阿托伐他汀上市，销售峰值近129亿美金，带来了小分子药物的黄金时代。21世纪初，新靶点的发现和抗体制备技术的不断成熟催化抗体药物的高速发展，持续诞生重磅药物，与此同时，小分子药物仿创能力渐臻完善，专利过期的原研药迎来专利悬崖，黯然从全球top30的王座中退位让贤。因此，2020年全球top30药物的榜单中，小分子药物仅占9席。
然而，没有人永远年轻，但永远有人年轻着。曾经年轻的抗体药物在三十年的发展中渐趋成熟。修美乐、K药、阿柏西普等重磅单抗药物在未来十年将陆续迎来专利到期。届时这些曾经的药王们只能任由生物类似物向其发起猛烈进攻，目睹百亿市场不断被蚕食，top30榜单即将迎来下一轮大洗牌。那么在这一轮大洗牌中将单抗药物无情推倒的后浪会是谁呢。是合纵连横、剑拔弩张的双抗，还是浮浮沉沉、风云再起的ADC？是风靡一时、重新出发的细胞疗法，还是时势造英雄、意气风发的mRNA？
抗体药物2.0时代：双抗、ADC双箭齐发
尽管抗体的应用可以追溯到利用“人痘”预防天花，但直到上世纪70年代杂交瘤技术的发明，抗体才真正展露其治疗性药物潜力。杂交瘤技术通过将产生抗体的浆细胞与肿瘤细胞融合成为杂交瘤细胞，从而持续分泌单克隆抗体，自此单抗药物登上历史舞台。
自1986年批准首个治疗性抗体药物之后，FDA已经批准了过百款抗体药物，抗体药物已进入极速发展阶段。从1986年的首款单抗到第二款单抗药物，经历了8年；然后从第50款单抗到第100款单抗，仅仅过去了6年。不仅抗体药物的研发速度大大加快，其设计形式也发生着日新月异的变化。曾经的标准形式单抗药物已经从又贵又难的堂前燕成为了医保降价常客，市场对于新型抗体药物的追求已经在更高、更快、更全面的道路上一路狂奔。转眼间，双抗已成为各家抗体药企军火库里的必需品，ADC的deal数量和质量也都屡创新高，抗体药物已进入非标准形式的新型抗体时代。
来源：Nature reviews drug discovery近日荣昌生物26亿美金license out其重磅产品维迪西妥单抗的新闻刷屏了医药人的朋友圈，这不仅是国内药企出海能力的重要体现，也反映出了ADC药物潜在市场价值之大及其受到关注之巨。国际上与ADC相关的重磅deal也是不胜枚举，如吉利德耗资210亿美元收购Immunomedics获得其ADC产品Trodelvy、Seattle Genetics与默沙东共同开发其ADC药物ladiratuzumab vedotin等。近年来，随着新的接头、小分子毒素、抗体以及靶点发现技术的不断发展，ADC早期的毒性问题不断被克服，陆续有ADC药物成功上市，使其经历了沉寂期后又获得了新一轮的关注。FDA近年来对于ADC的审评速度更是如同坐上直升机一般，自2000年通过首个ADC药物的上市申请以来，FDA截止目前共批准了12个ADC药物，其中8个都是2018年以后获批上市的，呈现出单抗药物2006年后的井喷状态。来源：global clinical trials data
克服了payload脱落导致毒性副反应之后，ADC成为了更加精准、更加安全的magic bullet。众所周知，所谓ADC（antibody-drug conjugate）是由具有靶向性的抗体与具有杀伤性的小分子化药通过一个连接子连接起来的药物，因此可以理解为具有靶向性的化疗药物。
1、由小分子化药带来的细胞毒性更强，因此对于肿瘤细胞的杀伤力更强；2、肿瘤细胞靶向性强，分子量更大、半衰期更长，副作用更小，且相比小分子靶向药，机体更不易对ADC产生耐药突变；3、可应用靶点范围更广， ADC可以利用其抗体部分靶向并用payload发挥细胞毒性作用，治疗窗口更宽，拓宽了可应用靶点范围。正如生物学中常说的结构决定性质，ADC的结构赋予其magic bullet的超能力，但同时也带来了一系列ADC设计和生产工艺上的困难，包括连接大分子与小分子的linker设计、小分子payload的开发、以及开发抗体与小分子的生产工艺。
近年来，双抗领域的商业合作和投资事件如雨后春笋，不管是通过自建技术平台或是收购、参股双抗biotech公司，亦或是与双抗biotech公司共同开发共享权益等形式，我们看到 Roche、礼来、BI、艾伯维等国际大厂对双抗平台的加速布局不可谓不坚决。翻看这些大厂最新管线图，双抗俨然已成为它们的重磅资产，而大厂之外的其他抗体药企业亦是如此。双抗平台将作为单抗平台2.0版，成为所有布局单抗领域企业的必争之地。
双抗赛道如此火热的原因主要还是技术路线自身的优势，可以解决过去单抗无法解决的问题、满足临床未满足的需求。与单抗相比，双抗增加了一个特异性抗原结合位点，因而特异性更强、更能准确靶向肿瘤细胞并降低脱靶毒性。
1、两个抗原结合位点可以结合肿瘤细胞和免疫细胞，重新定向免疫细胞，将免疫细胞募集至肿瘤细胞周围，增强对肿瘤的杀伤力；
2、可以同时阻断两种不同的信号通路从而增强细胞杀伤毒性；
3、与两种不同的细胞表面抗原结合后，相对而言可能潜在增加结合特异性，降低脱靶等引起的副作用，有望降低联合疗法的高不良事件发生率。单抗联合疗法是目前药物临床使用的重要方向，以康方生物PD-1/CTLA-4双抗AK104为例，临床研究表明，AK104安全性与PD-1或PD-L1单药疗法相当，显著低于联合疗法的毒性。
来源：nature reviews drug discovery
两个不同的抗原结合位点使双抗变得更强了，但也使其下游的纯化变得更难了。双抗生产中最常出现的问题就是轻链和重链的错配，这使得双抗的下游纯化难度大大增加。针对这个问题，目前的解决思路包括，在下游纯化过程中需要针对产生的不同杂质采取不同的纯化方法；从双抗设计角度试图降低双抗的错配率。
新冠疫情爆发，mRNA疫苗横空出世，mRNA技术在新冠疫苗上的成功，不但为全人类带来了福音，而且通过新冠疫苗为mRNA赛道的安全性和有效性积累了足够多的数据，为监管部门后续的审批铺平了道路。
后新冠时代，mRNA在疫苗之外的巨大应用潜力也得到关注，一跃成为新药研发领域炙手可热的明星技术。截止到2021年8月，仅mRNA头部公司BioNtech，Moderna与CureVac三家公司市值就已近3000亿美金，同时在销售额上，Moderna与BioNtech都取得了巨大成功，2021年H1，BioNtech与Pfizer合作的BNT162b2销售额就高达113亿美元，预计全年的销售收入更将达到335亿美元；Moderna销售额达59.30亿美元，预计全年销售将达到192亿美元。也难怪Nature Review预计到2035年，mRNA药物全球销售额有望达到120-150亿美金（含新冠疫苗）。来源：nature review drug discovery
目前，mRNA作为全球最火热的生物制药赛道之一，各个大厂都加大了对于mRNA平台的投入，前段时间赛诺菲32亿美金收购mRNA疫苗开发企业Translate Bio的新闻刷爆了朋友圈，同时，除了预防性疫苗，学界与投资界也在不断寻找mRNA在肿瘤治疗性疫苗、蛋白补充疗法、基因编辑治疗等的应用，目前全球mRNA研发前列的企业在运用mRNA作为治疗性疫苗和治疗性药物，都有了积极的尝试。来源：nature review drug discover
mRNA之所以能够引起全球的广泛关注，主要得益于mRNA药物的以下几大优势：1.安全性高，不存在基因整合的风险，且mRNA在体内易于降解，表达时间相对可控；2.易于放大生产，生产过程标准化高且成本低，可以快速迭代响应；
3.可以引起多种免疫反应，治疗前景广阔。mRNA可以触发模式识别受体（PRR）引起先天免疫反应，同时可以激起包括T和B细胞在内的适应性免疫反应，免疫激活作用强大，可以用于肿瘤疫苗等在内的多种疗法。
mRNA的受欢迎程度以及优势显而易见，但仍有诸多问题仍需解决。包括mRNA递送系统（LNP的大规模生产、LNP专利等问题）、mRNA加帽率以及目前对mRNA的免疫机制尚不清晰等问题。和大部分生物制药技术发展路径类似，CAR-T疗法的一路发展反映出无数代科学家的不懈努力，从William Coley在1893年认识到免疫系统治疗癌症的潜力，到1984年Rosenberg将过继性免疫治疗推上历史舞台，紧接着1993年Zelig Eshhar制造出第一个CAR-T细胞，再到FDA在2017年批准了首个CAR-T细胞治疗产品。细胞治疗技术逐渐在肿瘤治疗领域中大放异彩。现如今，已经有五款CAR-T细胞治疗产品获得FDA批准上市，国内复兴凯特第一款CAR-T细胞产品已上市，药明巨诺的瑞基（奥）仑赛注射液（JWCAR029）已获批。CAR-T代表的“免疫细胞杀伤癌症”已经彻底从概念变为了现实，相伴随着，CAR-T产品的销售额逐年增加，同时，后起之秀TCR-T、CAR-NK等细胞治疗技术在研发赛道中你追我赶，不相上下。随着CAR-T热度的不断上升，全球越来越多的企业与高校进入改赛道的研究，据不完全统计，截至2020年中，全球共开展各类CAR-T临床试验671项。随着行业的不断成熟，CAR-T相关赛道喜报频传，近期， 药明巨诺的CAR-T获批，Umoja Biopharma公司宣布完成2.1亿美元B轮融资，利用CRISPR技术的通用型CAR-T公司茂行科技获数千万元融资，老牌CAR-T公司斯丹赛获超4千万美元C轮融资等等，都显示出细胞治疗赛道的良好发展潜力。来源：Cellular & Molecular Immunology
CAR-T赛道之所以备受投资与学界瞩目，主要得益于其自身的巨大优势。特异性高，靶向性强，且持久性长。此外，CAR-T细胞识别靶细胞不存在MHC限制性，且CAR的结构改造更为容易。然而，近年来，随着CAR-T产品的不断丰富，大量企业纷纷加入赛道，导致赛道同质化竞争严重，“内卷”现象普遍。加上自体CAR-T的制备周期较长，且成本高昂，商业化存在挑战。此外，近几年投资界对于细胞治疗产品也不断熟悉。种种因素导致了行业内对CAR-T产品质疑的声音也越来越多。“
对于CAR-T的这些问题，通用型CAR-T以及CAR-NK产品有望打破细胞治疗产品的这一困局，尤其是最近Fate iPSC衍生NK细胞疗法一期结果令人眼前一亮，虽相关产品研究尚处于早期阶段，但将来若能克服细胞来源、转导方式、免疫原性、抗癌效应持久性等方面的问题，新型细胞治疗产品有望成为人类攻克癌症的新利器。”
未来，ADC、双抗、mRNA、CAR-T，谁将引领生物制药的下一个20年？
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