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《Science》: 抑癌基因在突变后 癌细胞会利用免疫系统来促进自己生长
2021/9/15 15:54:19 | 浏览:1500 | 评论:0

人为什么会得癌症?我们不知道完整答案,但知道免疫系统在里头扮演了重要角色。一方面,免疫系统造成的炎症反应会诱发癌症。另一方面,癌症也会想方设法逃脱免疫系统的攻击。

《Science》: 抑癌基因在突变后 癌细胞会利用免疫系统来促进自己生长

图片来源:123RF

今日,顶尖学术期刊《科学》杂志发表了两篇关于癌症的论文,从这两个方面对癌症发病的机理进行了阐述,并做出了一些令人惊讶的发现,比如一些抑癌基因在突变后,竟然会帮助癌细胞……

抑癌基因也会“背叛革命”

第一项研究来自哈佛医学院,而他们的关注重点是抑癌基因。通常观点认为抑癌基因会抑制细胞生长,从而防止癌变细胞的扩散。而一旦这些抑癌基因发生突变,癌细胞就会疯狂生长。

《Science》: 抑癌基因在突变后 癌细胞会利用免疫系统来促进自己生长

这个假设听起来非常合理,唯一的问题在于,它不能解释一些实验现象……过去的一些研究发现,即便是在培养环境下,抑癌基因突变也并不总是造成细胞的疯长。

为了解释这个问题,研究人员们做了一个大规模的CRISPR筛选。他们挑选了7500个基因,在癌细胞中挨个进行敲除,然后再引入小鼠体内。他们在这里的一个设计成了解决问题的关键:小鼠分为两种,一种有免疫系统,一种没有。

实验结果颇令人惊讶,带有免疫系统的小鼠,似乎在肿瘤预防上并没有什么效果。研究人员们指出在抑癌基因发生突变后,即便小鼠具有免疫系统,癌细胞依旧会快速增长。而形成的肿瘤里,也能检测到许多突变的抑癌基因。

事实上,这些突变的抑癌基因还不少,占到了他们测试的抑癌基因的约30%。研究人员们进而做出一个大胆的假设:也许这些抑癌基因在突变后,能帮助癌症逃脱免疫系统的攻击?

《Science》: 抑癌基因在突变后 癌细胞会利用免疫系统来促进自己生长

图片来源:123RF

事实果然如此!后续研究中,他们挑选了一个叫做GAN13的基因做分析。在这个基因发生突变后,癌细胞果然能逃脱免疫T细胞的攻击!研究人员们指出,这说明免疫系统和癌细胞之间正在发生“军备竞赛“,而癌细胞会利用一切机会来增加自己的生存概率,其中就包括了利用抑癌基因的突变。

让我们感到震惊的是,这些(抑癌)基因不仅是告诉细胞‘快点生长’,还会协助逃脱免疫系统。“本研究的负责人Stephen J. Elledge教授说道。

“这些结果揭示了抑癌基因和免疫系统之间出乎意料,而又令人着迷的关系。“另一位癌症专家点评道。

免疫系统不慎“助纣为虐“

在第二项研究中,科学家们探索了癌症与免疫系统的另一层关系。德克萨斯大学MD安德森癌症中心的学者们指出,在临床上早就观察到肿瘤和炎症反应之间具有关联。过去的研究认为这是因为炎症微环境能激活癌细胞的增殖,促进肿瘤生长。但从生物演化的角度上看,这并不合理。如果炎症反应能导致肿瘤发生,那为什么又会被保留下来呢?

《Science》: 抑癌基因在突变后 癌细胞会利用免疫系统来促进自己生长

研究人员们决定在“胰腺导管腺癌“里一探究竟,这是一种与炎症有着密切关联的癌症。在慢性胰腺炎导致的炎症微环境下,这种胰腺癌很容易发生。

这离不开致癌基因KRAS。先前人们已发现,在胰腺炎的作用下,KRAS基因的突变会让胰腺细胞出现一系列变化,最终加速肿瘤的产生。在这些变化中,就包括叫做“腺泡-导管化生“的过程。这是指腺泡细胞出现导管细胞的种种特征——前者负责生产和分泌消化酶,后者负责将消化酶送到小肠。

但有意思的是,即便没有致癌基因,炎症环境也同样会导致出现“腺泡-导管化生“。这一切表明该现象可能具有其它的功能。

在不同的小鼠模型里,科学家们做了进一步的探索。他们发现即便是短期的炎症,也足以让上皮胰腺细胞的转录和表观遗传发生改变,启动多个基因的表达,促进“腺泡-导管化生“现象发生。这一过程实际上是胰腺对自己的保护,能减少器官在炎症下的伤害,也能应对未来可能出现的更多炎症。

《Science》: 抑癌基因在突变后 癌细胞会利用免疫系统来促进自己生长

▲本研究的示意图(图片来源:参考资料[2])

不幸的是,这一自我保护机制会被癌细胞所利用。因为炎症环境其实提供了一个选择压力,让那些能触发自我保护机制的细胞被保留下来,这也包括出现KRAS基因突变的细胞。

“我们的数据表明KRAS最初在胰腺炎中可能起到了有益的作用,“本研究共同第一作者,研究生I-Lin Ho说道,”在其它癌症中可能存在类似的现象,即有一些与癌症无关的事件带来了很强的选择压力,来选择这些通用的致癌突变。

总结

《科学》杂志的官方评述指出,两个发现表明在肿瘤发育的过程中,癌细胞会利用免疫系统的不同作用,来促进自己的生长。这也表明理解免疫系统对癌细胞的遗传学和表观遗传学带来的变化,有望带来全新的癌症治疗和预防策略。

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