2022年 ASCO落幕。

本届ASCO会议，DS-8201（T-Dxd，trastuzumab deruxtecan）再次赢得雷鸣掌声，不免让人想起2021年ESMO会议上的“研究者笑容”。当时，T-Dxd与T-DM1的首个头对头Destiny-Breast03研究数据公布，凭借出色的临床优势已经获得HER2阳性乳腺癌二线治疗资格。如今，Destiny-Breast04的临床数据再一次重塑HER2低表达乳腺癌治疗模式，甚至改写疾病分类标准。

基于T-Dxd药物的成功，第一三共验证了ADC技术平台，并将T-Dxd药物范式复制到不同靶点，先后开发了HER3 ADC药物patritumab deruxtecan（HER3-DXd）、TROP2 ADC药物datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）以及DS-7300、DS-6000和DS-6157等。这些药物除了靶标抗体的不同，其余都是采用了与T-Dxd相同的Linker和载荷，甚至部分药物的DAR都出奇的一致。

不过，神奇并没有复制。 DS-6157因临床不达预期已经终止开发，DS-7300和DS-6000尚处临床早期，目前也只算是显示积极的临床迹象。 HER3-DXd和Dato-DXd开发较快，已然进入临床后期，但随着T-Dxd突破进阶，HER3-ADC和Dato-DXd的空间正在被压缩，而HER3-DXd首当直冲。

正所谓，祸兮福所倚，福兮祸所伏。第一三共 似乎自己压制了自己。

T-DXd：雄鸡一唱天下晓

Destiny-Breast03研究的最终数据尚未公布，但临床获益已毋庸置疑。2021年9月，在ESMO会议上，Javier Cortes教授公布了T-DXd相较于T-DM1，显示出的高度统计学意义和临床意义的PFS改善，而研究者的mPFS数据显示超越了T-DM1近18个月无进展生存期。

2022年刚结束的ASCO会议上，Destiny-Breast04再次创造了针对HER2低表达乳腺癌患者的获益数据。结果显示，HR+人群中，T-DXd组和TPC组的PFS分别为10.1和5.4个月（HR=0.51，P＜0.0001）；HR-人群中，T-DXd组和TPC组的PFS分别为8.5和2.9个月（HR=0.46）；总人群中，T-DXd组和TPC组的PFS分别为9.9和5.1个月（HR=0.50，P＜0.0001）。

OS方面，HR+人群中，T-DXd组和TPC组的OS分别为23.9和17.5个月（HR=0.64，P=0.0028）；HR-人群中，OS分别为18.2和8.3个月（HR=0.48）；总人群中，T-DXd组和TPC组的OS分别为23.4个月和16.8个月（HR=0.64，P=0.0010）。

T-DXd的不断突破自然是值得庆贺之事。不过，静息心率我们不难发现，第一三共目前依仗的这3款ADC药物适应症多有重叠，虽不是“以子之矛，攻子之盾”之境遇，但彼此碾压或许也不能避免。

同期亮相于ASCO的HER3-DXd，与T-Dxd境遇似有不同。特别是Destiny-Breast04研究的成功，有可能进一步压缩HER3-DXd的乳腺癌空间。

HER3-ADC：既生瑜，何生亮

HER3靶向药物的研发充满坎坷，直到出现双抗和ADC药物的出现，令其成药看到了曙光。如今，对于HER3-DXd而言，想要在乳腺癌领域驰骋，不免需要考虑如何面对T-Dxd和Dato-DXd。

HER3-DXd在乳腺癌中的疗效如何？根据ASCO数据，HER3-DXd在全人群中ORR为28.6%，mDOR为7.0个月。在细分亚群中，HER2阳性患者mPFS为11.0个月、mOS为19.5个月。

结合Destiny-Breast03数据，可以清楚看到，HER3-DXd和T-Dxd在这个人群的获益相差甚远。但是，当我们以T-DM1为参考时，结合其在Destiny-Breast03研究中显示的数据（ORR:34.2%，mPFS:6.8个月，mOS:NE）, HER3-DXd的mPFS也是存在获益优势。

当然，这项研究依据HER3表达入组患者。不过，有文献显示HER2激活突变倾向与HER3突变同时发生，尽管在HER3-DXd的这项研究中并没有显示绝对的比例，但纳入Her2低表达患者后，HER3-DXd的这项研究中随机纳入的患者却有近半符合T-Dxd的用药特征。在TNBC领域，HER3-DXd和Dato-DXd都需要更成熟的数据来证明优势。

第一三共似乎早就意识到这种情况，所以在每个药物的排兵布阵上有所选择。所以，可以看到HER3-DXd在NSCLC中的推进速度要快于BC。幸运的是，HER3-DXd在已经公布的两项NSCLC研究中，确有不俗的表现。

在队列1中，针对101例携带EGFR突变且此前接受过TKI和/或铂类基础化疗（PBC）的患者中，HER3-Dxd显示了相似获益，尤其针对多种耐药突变的有效性潜力，令人印象深刻。

本届ASCO会议，HER3-Dxd又公布了携带非常见EGFR突变且此前接受免疫疗法和基础化疗的鳞状或非磷NSCLC患者中的临床数据。可以说，这类患者正是体现了当下的临床治疗现状。

不过，TROP2 ADC药物Dato-DXd在NSCLC和TNBC上也是齐头并进。

Dato-DXd：相爱相恨难决定

Dato-DXd在NSCLC和TNBC两项适应症上均已进展至Ⅲ期临床，2021年ESMO 和SABCS会议期间，Dato-DXd也公布了这两项适应症的早期临床研究数据。

Dato-DXd在NSCLC领域同样也是率先瞄准EGFR突变后线用药。NSCLC患者多数都接受TKI和基础化疗，近半患者接受过免疫疗法。有效性显示，Dato-DXd在肺癌后线治疗中，ORR达到35%，中位缓解持续时间（mDOR）为9.2个月，与HER3-Dxd相近或更优。当然，患者基线也有差异，不能看作严格意义上的对比。

在TNBC领域，患者也接受了多种药物治疗，而Dato-DXd治疗响应（ORR）达到了34%。其中，此前接受过以拓扑酶抑制剂为载荷的ADC药物患者中，ORR依旧可以高达52%。

Trastuzumab deruxtecan的连续突破对于第一三共来说自然裨益多多。而T-Dxd、HER3-DXd和Dato-DXd间的竞争是相得益彰、互为补充还是相互压制也要依据真实世界的HER2、HER3和TROP2突变或共突变的概率决定。

新药在不断发展，与此同时生物标记物的探索也是一个不断发展的过程。以T-Dxd的Breast03研究为例，HER2低表达的定义也在不断变化，由HER2阳性和阴性，逐渐分类到阳性、低表达和阴性，由此患者人群也得到了更细致的划分。对于HER3和TROP2来说，也面临了同样的问题和路径，检测方法如何区别高低，cutoff值如何确定，真实世界中HER2、HER3、TROP之间是否会有重叠、占比能够达到多少，这对根据分子标志物决定个体化用药提出了新的要求，也涉及到治疗药物的选择。

不过，T-Dxd、HER3-DXd和Dato-DXd三款产品的安全谱具有相似性，虽然数值上有差异，但也能奠定第一三共在ADC领域的优势地位。新一代产品在适应症的布局上已经有明显领域差别，“人民内部矛盾”终究获益的依然是第一三共。对于其他企业来说，重要的是如何规划自己的产品策略和定位，打造ADC产品间的临床差异来面对竞争。