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美国抗癌药物开发成功率分析
来源:pharmcube | 2022/7/7 16:05:39 | 浏览:345 | 评论:0

近期,来自美国加利福尼亚大学旧金山分校以及德克萨斯州A&M健康科学中心医学院等机构的研究人员,基于PubMed检索对2015年进入临床Ⅰ期的抗癌药物最终获得FDA批准的成功率进行了分析,并试图确定与药物最终获得FDA批准的相关因素。


美国抗癌药物开发成功率分析


I期试验是药物开发从临床前拓展到临床开发的重要转折,成功的I期试验是走向药物批准的重要一步。I期试验旨在关注安全性、耐受性、剂量探索和初步疗效信号等。然而,I期试验的总缓解率相对较低,在所有肿瘤类型中介于5%-15%之间。


研究人员使用“oncology drug”在PubMed中搜索了2015年发表的所有I期试验,排除不是为了药物上市的临床研究(如:评估药物的副作用或生物等效性、评估药物的食物代谢或评估现有药物的剂量/频率变化的试验等)以及作为FDA批准后续行动的一部分I期研究或心脏安全性的长期结果研究等。同时,检索了美国临床肿瘤学会(ASCO)、美国血液学会(ASH)、欧洲血液学会(EHA)和欧洲医学肿瘤学会(ESMO)会议摘要,以获取I期药物试验报告。在确定所有试验后,通过比较NCT编号消除了数据重复的研究。


此外,研究人员根据药物名称、适应症、反应率、参与者人数和阶段等对每个纳入的试验进行了分层。对纳入先前接受过系统治疗的患者超过80%的研究,设置为复发/后线;对于少于20%的患者既往接受过治疗,将研究设置为一线/初治。同时,对药物研究的赞助商进行了标注。如果研究报告是由制药公司的员工撰写的,则认为研究是由该制药公司赞助的,如果试验未报告研究赞助商,将通过搜索试验注册网站(例如,clinicaltrials.gov)确定药物赞助商/合作者。最终,将药物赞助商分类为2015年TOP20的制药公司、其他制药公司、非制药公司/政府或未知。


总之,通过研究人员一系列的分层、定义以及进一步的检索和筛选,共有803项I期研究符合数据分析的纳入标准。此后,又删除了仅包括日本受试者的48项研究,因为这些试验药物通常已在美国批准用于特定适应症(n=16/48;33.3%)。最后,研究人员形成了包含755项 I期试验的数据集。


美国抗癌药物开发成功率分析

来源:参考文献1(下同)


755项I期试验中,最常见的肿瘤类型包括实体瘤(24.2%;n=183)、白血病(12.8%;n=97)和肺癌(8.5%;n=64)。47%(n=351)的I期试验研究了单药疗效,53%(n=404)属于联合用药研究,28.7%(n=217)是新颖(全部为新药)/成熟(含已批准药物)的药物组合。


美国抗癌药物开发成功率分析


结果显示,在2015年报告I期试验中的药物中,51个最终获得批准。不过,其中纳武利尤单抗和帕博利珠单抗治疗小细胞肺癌的适应症、奥拉单抗用于软组织肉瘤和melflufen用于多发性骨髓瘤的4项批准后被撤回(7.8%)。


因此,目前共有47种药物/适应症获得并保持批准(6.4%)。就药物作用机制而言,单克隆抗体获得批准的概率最高(15.3%;n=19/124),抑制剂次之(5.1%,n=19/371),化疗药物最低(4.2%)。


美国抗癌药物开发成功率分析


单药疗法获批的概率为9.4%(n=33/351),与一种或多种已批准药物联合研究的新药获批概率为5.6%(n=12/217; 217),两种新药的联合研究获得批准的概率同样也为5.6%(n=1/18),而已经批准的药物联合研究获批概率较低(<1% ,n=1/169)。


美国抗癌药物开发成功率分析


调整后的模型中,响应率高于40%、开展了III期以及在III期试验中证明了OS获益,都与在I期试验后被批准用于特定适应症的几率更高相关,联合疗法和非TOP20制药公司赞助与获得FDA批准的几率较低相关。参加I期试验的患者人数与后来被批准用于给定适应症的概率无关。


美国抗癌药物开发成功率分析


尽管,药物获得批准与药物的作用机制、单药反应率以及是否联合研究等因素相关。但是,多变量分析显示,单药反应率>40%、作为单一疗法以及由排名TOP20 的制药公司赞助与更高的后续批准概率相关。由排名TOP20 的制药公司赞助的药物获得批准的可能性是其他公司开发的2.5倍以上,而抗体药物也相对于抑制剂获得批准的可能性更高。这与十多年前形成鲜明对比,尽管抑制剂药物数量最多(n=349)。


当然,研究者也指出,他们的研究可能存在局限性。首先,临床研究的数量可能被低估了,因为研究者只查看了四个常见肿瘤学/血液学会议的摘要,并且可能存在没有在PubMed发表的研究。其次,用于分析的分母试验数量可能被夸大了,因为一些试验在多个出版物上发表,一些药物在多个试验中进行了研究。不过,研究者试图通过查看相同药物的摘要或出版物来尽量减少这种情况。第三,研究者无法评估没有发表记录的药物。第四,研究者只是评估了一个年份中进入临床I期开发的药物,不能代表所有临床研究药物的最终成功率。


参考文献:

1. Eventual success rate and predictors of success for oncology drugs tested in phase I trials,doi.org/10.1002/ijc.34181;

onlinelibrary.wiley.com/action/downloadSupplement?doi=10.1002%2Fijc.34181&file=ijc34181-sup-0001-Supinfo.pdf

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