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【Science】突破!研究揭示抑制植物免疫的信号分子!
2022/10/10 15:05:14 | 浏览:545 | 评论:0

大约150个残基的TIR(Toll/白细胞介素-1受体)结构域广泛分布在动物、植物和细菌中,并通过自我关联和与其他TIR结构域的同型相互作用发挥作用。在植物和动物中,这些结构域主要存在于具有免疫功能的蛋白质[TLRs(Toll样受体)、IL-1Rs(白细胞介素-1受体)及其适应蛋白],以及植物NLRs(核苷酸结合的富含亮氨酸的重复受体)。TIR结构域形成高阶寡聚体,并通过一种称为合作组装形成信号(SCAF)的机制来协调信号的放大。
2022年9月1日,国际顶级学术期刊Science发表了澳大利亚昆士兰大学Bostjan Kobe格里菲斯大学Thomas Ve团队的最新相关研究成果,题为Cyclic ADP ribose isomers:Production, chemical structures, and immune signaling的研究论文。



【Science】突破!研究揭示抑制植物免疫的信号分子!


环状ADP核糖(cADPR)异构体是由细菌和植物Toll/白细胞介素-1受体(TIR)结构域通过NAD+水解产生的信号分子。科研人员表明v-cADPR(2′cADPR)和v2-cADPR(3′cADPR)异构体通过ADPR中核糖基之间的O-糖苷键形成而环化。产生2′cADPR的TIR结构显示了导致活性组装的构象变化,这与Toll样受体适应体TIR结构域的构象变化相似。基因突变揭示了一个保守的色氨酸对环化至关重要。科研人员表明,3′cADPR是来自细菌抗噬菌体防御系统的ThsA效应蛋白的激活因子,当由效应蛋白HopAM1产生时是植物免疫的抑制因子。总之,科研人员的结果揭示了cADPR异构体产生的分子基础,并确立了细菌中的3′cADPR是一种抗病毒和抑制植物免疫的信号分子。



【Science】突破!研究揭示抑制植物免疫的信号分子!

图1. v-和v2-cADPR的化学结构


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图2. AbTirTIR:3AD的低温电镜结构


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图3. 细菌TIR结构域的诱变


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图4. v2-cADPR(3′cADPR)与ThsASLOG的结合情况


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图5. 3′cADPR(v2-cADPR)改变了ThsA的四聚体组织


【Science】突破!研究揭示抑制植物免疫的信号分子!

图6. 3′cADPR(v2-cADPR)的产生和HopAM1的免疫抑制

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TIR结构域,是所有生物免疫途径中都存在着的一个同源蛋白质模体。它在大多数生物体中具有两个共同的特性:自我联合和剪切NAD+的酶活性。NAD+是一种具有氧化还原特性的代谢物,可参与生物体的许多细胞过程;当细菌和植物对病原体作出反应时,NAD+的剪切可产生小信号分子环状ADP-核糖(cADPR)的异构体。在植物中,病原体丁香假单胞杆菌(Pseudomonas syringae DC3000)的TIR结构域效应蛋白HopAM1,可产生cADPR异构体,从而抑制植物的免疫。然而,相关cADPR异构体的化学结构和作用机制,仍然未知。

Science在线发表了澳大利亚昆士兰大学Bostjan Kobe和格里菲斯大学Thomas Ve联合团队及其合作者题为“Cyclic ADP ribose isomers:Production, chemical structures, and immune signaling”的研究论文。该研究综合利用核磁共振、质谱和晶体学等方法确立了小信号分子cADPR异构体的环化位点和化学结构,解析了它与TIR结构域结合的蛋白结构及其作用机制;有助于深入理解它们在细菌和植物免疫途径中的功能。

DOI:10.1126/science.adc8969

为了确定cADPR异构体的环化位点,该研究首先表达并纯化了鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)和Aquimarina amphilecti中的AbTirTIRAaTirTIR,可分别产生v-cADPR2'cADPR)和v2-cADPR3'cADPR)异构体。通过核磁共振(NMR)、质谱(HPLC)和晶体学方法发现,v-cADPRv2-cADPR异构体通过ADPR中核糖分子之间的O-糖苷键形成而环化。利用光散射色谱联用技术(SEC-MALS),该研究证实AbTir可发生浓度依赖性自我聚集(Figure 1)。

Figure 1. v-cADPRv2-cADPR异构体的化学结构

利用NAD+类似物3AD,该研究解析了AbTirTIR3AD结合的冷冻电镜(Cryo-EM)结构,并显示3AD存在于 AbTirTIR单体之间,TIR结构域的排列与植物TIR结构域的酶组装不同,但类似于TLR衔接蛋白MALMyD88的支架组装;并进一步揭示了导致活性组装的构象变化(Figure 2)。

利用基因突变分析,该研究发现了一个保守的色氨酸(W204),AbTirTIR中该位点的突变可显著减少v-cADPR的产生;同时,该保守的色氨酸对cADPR异构体的环化是必不可少的。

cADPR异构体(v2-cADPR)可激活抗噬菌体防御系统的Thoeris ThsA;通过等温滴定量热法(ITC),研究人员证实TIR结构域产生的cADPR异构体确可以激活Thoeris ThsA,且v2-cADPR的表现比v-cADPR更佳。该研究进一步解析了v2-cADPRBcThsA SLOG 结构域结合的晶体结构,发现v2-cADPRBcThsA SLOG对称二聚体界面附近高度保守的口袋结合,二聚体中两个v2-cADPR分子的腺嘌呤碱基仅相隔 4.5Å,并通过两个水分子进行桥连。相比之下,v-cADPR的结构影响了它与BcThsA SLOG口袋的结合(Figure 3

AbThsABcThsAEfThsASeThsA可在溶液中形成四聚体;该研究发现v2-cADPR可通过改变ThsA四聚体的组织方式来激活ThsANADase功能,揭示了ThsA选择cADPR异构体的结构基础。

最后,该研究分别构建了效应蛋白HopAM1HopAM1E191A转基因植物;并证实,HopAM1的表达可抑制植物细胞中ROS的产生,并与v2-cADPR的产生成正相关;表明cADPR异构体v2-cADPR是植物免疫的抑制因子(Figure 4)。

总而言之,该研究揭示了cADPR异构体的产生、化学结构及其作用的分子基础:v-cADPRv2-cADPR的区别仅在ADPR中核糖基之间的O-糖苷键位置;TIR结构域蛋白介导了cADPR异构体的环化,并与cADPR异构体结合引起构象变化并激活;含TIR结构域的细菌蛋白可产生v2-cADPR异构体,并作为一种抗病毒和抑制植物免疫的信号分子。

值得一提的是,929日,Nature在线发表了以色列魏茨曼科学研究所Rotem Sorek和美国哈佛医学院Philip J. Kranzusch联合团队题为“Viruses inhibit TIR gcADPR signaling to overcome bacterial defense”的研究论文。该研究发现Tad1 蛋白可作为“海绵”,结合并隔离TIR结构域蛋白产生的免疫信号分子,从而将噬菌体感应与免疫效应器激活脱钩,并使Thoeris失活;Tad1还可以有效地隔离植物TIR结构域蛋白的分子,并揭示了与植物衍生分子1''-2' gcADPR结合Tad1 的高分辨率晶体结构;类似地,Thoeris TIR 蛋白可产生1''-3' gcADPR,它比植物来源的1''-2' gcADPR 更有效地激活ThsA;揭示了病原体抑制宿主免疫的新作用模式。

来源:MP植物科学

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