美国食品药品监督管理局（FDA）一直是药品评价和监管的先行者。在过去的31年中，已有1050种药物（不包括疫苗、细胞疗法和基因疗法产品）通过新分子实体（NME）或生物制剂许可申请（BLA）批准上市。在这1050种药物中，共有228种被确定为癌症治疗药物或癌症相关药物，其中120种根据初始适应症被归类为实体瘤治疗药物。这些药物已经从早期具有广谱抗肿瘤特性的小分子发展到最近十年更精确的靶向单克隆抗体（mAbs）和抗体药物偶联物（ADCs），构成了单药或联合的癌症治疗体系。然而，受限于可用的靶点仍主要集中在受体酪氨酸激酶（RTK），在很大程度上阻碍了抗肿瘤药物的开发。

近期，中国学者对过往31年间FDA批准的这120种实体肿瘤药物按照最初获批的适应症、特点和功能进行了回顾性总结、分类和分析。并且，对药物开发中现有挑战和潜在机遇进行了分析和展望，期望能够在未来进一步推动实体瘤治疗药物的开发进展。在此，对这篇文献进行简单编译和补充，仅供参考。

全球现状：癌症负担严重，实体瘤高发频发

宏观来看，癌症依旧是全球多数国家的主要健康挑战。据文献披露，2020年全球估计有1930万例新确诊癌症病例和近1000万例癌症患者死亡。由于相比癌症，心脑血管疾病的死亡率在很多国家已经显著下降；因此，癌症已成为183个国家中112个国家70岁以下人口的第一或第二大死亡原因。

图注：全球70岁以下人口中癌症的死因排名（CA：a cancer journal for clinicians, 2021, 71：209-249）

在全球高发的瘤种中，实体瘤占据更高的比例。对于男女性癌症患者，实体瘤均位列前十大新发和致死瘤种。其中，前十大肿瘤类型占据了新确诊癌症病例的60%以上，以及癌症死亡人数的70%以上。女性乳腺癌已经超过肺癌，成为全球第一大常见癌症，估计2020年有230万例新诊断病例，占总病例数的11.7%，其次是肺癌、结直肠癌、前列腺癌和胃癌。全球范围内，肺癌仍然是导致癌症死亡的主要原因，估计有180万人死亡（18%），其次是结肠直肠癌、肝癌、胃癌和乳腺癌。

全球36个高发瘤种2020年新发病例和死亡病例统计（CA：a cancer journal for clinicians, 2021, 71：209-249）

对于不可切除的局部晚期或转移性实体瘤，药物治疗已经成为主流策略。31年来，肿瘤治疗药物发生了深刻变化。在此期间，生物制剂已经成为重要的治疗策略，逐渐迎来繁华时代。对于实体瘤药物而言，获批数量及其在所有FDA批准药物中的比例均有所增加，尤其是在最近十年（下图a、b）更为显著。

注：a. FDA历年批准新药数量；b. FDA历年批准癌症治疗药物（Journal of Hematology & Oncology.2022,15:143; 下同）

过去的三十年里，FDA针对肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃肠癌等高发频发肿瘤共批准了120种新型治疗药物，并逐渐成为现代癌症治疗体系的中流砥柱。特别是男女高发的肺癌和乳腺癌，也成为FDA在31年间批准新药数量最高的领域，分别达到了20%左右。

尽管取得了非凡的成就，但仍然受到巨大挑战的限制，包括耐药性、安全性以及基础免疫疗法PD-1/L1的超进展性疾病等。

肿瘤赛道：各有千秋，实力不均

过去31年中，FDA批准的实体瘤创新药在各种瘤种中都不乏“旗帜”般的领袖。从最初里程碑式药物紫杉醇，到现在各种新机制、新理念的肿瘤药物，推动肿瘤治疗进入一个又一个的新时代。

1. 肺癌成就非凡，但挑战仍存

尽管乳腺癌的发病率在2020年已超过肺癌，但肺癌死亡率仍远超其他任何癌症。2020年，肺癌占全球癌症病例的11.4%，占癌症相关死亡的18.0%。在过去的31年中，FDA批准了22种新的肺癌治疗药物（包括20种小分子和2种抗体药物）。

非小细胞肺癌（NSCLC）包括腺癌、鳞状细胞癌（SCC）和大细胞癌（LCC），约占所有肺癌病例的85% ，大多数患者确诊时表现为局部晚期或转移性疾病。22种治疗药物中有20种以NSCLC为初始适应症，其中大多数被归类为表皮生长因子受体（EGFR）和间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂。

EGFR突变发生在大约50%的亚洲和11%~16%的欧洲非小细胞肺癌患者中，EGFR抑制剂的上市将NSCLC治疗带入新的时代。目前，FDA已经批准6种EGFR抑制剂，并且实现了药物间的迭代发展。期间，EGFR抗体药物奈妥木单抗（necitumumab）也被批准用于一线治疗，但在小分子的夹击下明显暗淡许多。

与EGFR抑制剂一样，大多数患者在接受ALK抑制剂治疗后的获得性耐药也推动了ALK抑制剂的迭代发展，第一代克唑替尼之后，第二代色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼和第三代ALK抑制剂劳拉替尼也相继面世。

此外，近两年NSCLC领域的新药不仅创造了历年上市新高峰，也实现了里程碑式的进展。RET、EGFR exon20ins都迎来首批药物上市，甚至曾经被誉为“不可成药”的KRAS也被sotorasib打破魔咒。

然而，在小细胞肺癌（SCLC）领域，在过去的31年中却只有拓扑替康和芦比替定（lurbinectedin）两种药物作为首发适应症获得了FDA的批准，用于复发性转移性SCLC患者的二线治疗，显然与NSCLC领域的“风光热闹”形成鲜明差距。

2. 乳腺癌最繁华，迈入新阶段

乳腺癌在女性中较为常见（男性约占1%），占女性癌症病例的24.5%和癌症相关死亡的15.5%，并在2020年超过肺癌成为最常见的瘤种。在过去的31年中，FDA 批准了24种新的乳腺癌治疗药物（包括18种小分子、3种mAb和3种 ADC），在成绩上超过所有其他实体瘤。

目前，细胞毒性药物在乳腺癌的临床实践中仍被广泛使用，特别是在复发性不可切除（局部或区域）的人表皮生长因子受体2（HER2）阴性乳腺癌。多西他赛、卡倍他滨等就是这类药物代表性产品。

激素受体（HR）阳性乳腺癌，包括雌激素受体（ER）和/或孕激素受体（PR）阳性乳腺癌，占所有乳腺癌病例的70%以上并导致约50%的乳腺癌相关死亡。选择性ER调节剂（SERM），如他莫昔芬，40多年来一直是ER阳性乳腺癌患者的标准治疗方法。此后，芳香酶抑制剂、SERMs和CDK4/6抑制剂也逐渐成为HR阳性和HER2阴性乳腺癌患者的新治疗标准。

HER2阳性乳腺癌占所有乳腺癌病例的13%~15%，并且与侵袭性和转移性行为有关。作为第一个被批准用于治疗实体瘤的单克隆抗体，曲妥珠单抗通过ADCC作用、抑制HER2脱落和破坏配体非依赖性下游级联反应等多种机制发挥治疗功效，成为乳腺癌领域的里程碑式药物，除帕妥珠单抗外鲜有药物能够在头对头的临床研究中胜出。相反，HER2小分子抑制剂在乳腺癌领域却表现的差强人意，三种药物（拉帕替尼、来那替尼和图卡替尼）分别联合曲妥珠单抗和/或卡培他滨被批准作为治疗HER2阳性乳腺癌的二线及以上治疗方案。

ADC产品也迎来了里程碑式发展。Kadcyla是首个实体瘤领域的ADC药物，2021年仍然是最畅销的ADC产品。不过，Enhertu已经开始显示超越Kadcyla的潜质，不仅在头对头的研究中胜出，也在后来重新定义了HER2阴性乳腺癌的分类标准，更成为首个获批用于HER2低表达的ADC药物。戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan）则成为三阴乳腺癌领域的首个ADC产品，也是第一个上的trop2靶向ADC产品。

3. 妇科癌症差距明显，新机制探索

妇科癌症包括宫颈癌、卵巢癌、子宫癌、阴道癌、外阴癌和输卵管癌，占2020 年全球女性所有恶性肿瘤的15.2%和癌症相关死亡的15.3%。然而，自1991年以来，只有6种治疗药物被FDA批准妇科癌症作为初始适应症。可以说，妇科癌症作为首发适应症的药物数量相对其他实体瘤明显偏少，但也出现了不少新机制、新理念的创新药物。

卵巢癌作为第三大最常见的妇科癌症，占2020年全球所有女性恶性肿瘤的3.4%和女性癌症相关死亡的4.7%。目前，FDA已批准4种新的卵巢癌治疗药物，但紫杉醇无疑也是抗癌药物史上的一个里程碑，仍被广泛用于治疗各种恶性肿瘤。

BRCA1和/或BRCA2种系突变存在于大约14.1%的卵巢癌病例中，基于同源重组缺陷（HRD）的合成致死新概念，奥拉帕利（olaparib、rucaparib和 niraparib）等三种PARP抑制剂被批准作为BRCA1/2突变卵巢癌的维持疗法。

宫颈癌也是最常见的妇科癌症之一，占2020年全球女性所有恶性肿瘤的6.6%和女性癌症相关死亡的7.8%。Tissue factor（TF）抗体偶联药物tisotumab vedotin在2021年获批用于既往治疗（例如贝伐单抗加双联化疗）的复发性或转移性宫颈癌，成为这一机制（TF）的首个上市和首个ADC产品。

4. 胃肠道癌症首发是选择，壁垒是战略

胃肠道癌症包括食道癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌、胆囊癌和肝癌（包括胆管癌），占2020年全球癌症病例的26.4%和癌症相关死亡率的36.3%。在过去的 31 年中，FDA 批准了17种新的胃肠道癌症治疗药物（包括12种小分子、4种 mAb 和1种重组融合蛋白）。

食道癌、胃癌和肝癌等胃肠道肿瘤都是中国高发的恶性实体瘤。虽然，17种新药物作为首发适应症获得批准，伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼、阿伐替尼、佩米替尼等也都是备受关注的仿制品种和创新药物。但是，药物上市之后如何打造胃肠道癌症竞争壁垒是需要考虑的策略问题，尤其需要面对更为优势的创新药适应症拓展冲击之下。

5. 前列腺与泌尿系统癌，共同进步

2020年，前列腺癌占全球男性癌症病例的14.1%，占癌症相关死亡率的6.8%。在过去的31年中，FDA 批准了12种新的前列腺癌治疗药物。除前列腺癌外，肾癌和膀胱癌是最常见的泌尿系统癌症，31年间FDA同样批准了12种新的泌尿系统癌症治疗药物。

由于体细胞突变的积累或AR扩增导致前列腺管腔上皮细胞的增殖，表现为前列腺癌的进展通常伴随着雄激素受体（AR）的过表达。随着AR从细胞质到细胞核的易位，包括与特定的DNA序列结合，启动包括前列腺特异性抗原（PSA）等靶基因的转录。因此，基于AR的拮抗剂、前列腺特异性抗原的疗法和雄激素剥夺（ADT）疗法都已经成为前列腺癌的临床策略。

IL-2受体、TRK抑制剂（RAF1、BRAF、VEGFR、PDGFR-β、FGFR、FLT3、KIT和RET等）、雷帕霉素（mTOR）抑制剂和新型的免疫疗法（PD-1/L1）与抗体偶联药物（Nectin-4）都是泌尿系统肿瘤相继成功的创新药靶标和药物形式。特别是，阿替利珠单抗、度伐利尤单抗和Padcev都是将泌尿系统肿瘤作为了首发适应症。

6. 其他实体瘤，变革性疗法也在不断发展

黑色素瘤是一种相对常见的皮肤癌症，约占全球癌症病例的1.7%。过去31年中，9种药物在黑色素瘤领域获得批准，包括全球首个细胞毒性T淋巴细胞抗原 4（CTLA4）抗体伊匹木单抗，以及被誉为免疫基石疗法的纳武利珠单抗和帕博利珠单抗。

皮肤瘤之外，其他实体肿瘤领域也不乏耳熟能详的重要产品，如甲状腺癌治疗药物乐伐替尼以及在NTRK阳性实体瘤中创造了伞式临床研究范例的TRK类抑制剂。

总的来说，受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂和免疫检查点阻断剂（ICB）无疑是过去31年来最成功的抗肿瘤药物，120种药物在整个抗肿瘤历史上相继获得批准，并影响着实体瘤的抗肿瘤策略。

在第一个十年中，致力于开发抗内分泌药物、微管抑制剂、DNA烷化剂和DNA拓扑异构酶抑制剂。曲妥珠单抗的问世开启了RTK靶向治疗的新时代，并在第二个十年中将RTK靶向抑制剂的研究思路扩展到RTK的下游信号，丰富了TKI库的同时也将抗癌药物重点转向了靶向药物开发。此外，伊匹木单抗的出现，带领免疫治疗从阳性刺激（例如，IL-2和INFα）转变为免疫检查点阻断，开始了转移性或晚期实体瘤的真正范式转变。由此，在第三个十年期间，广泛开发了RTK通路抑制剂和ICB疗法，实体瘤治疗也进入精准靶向时代。

然而，31年的发展历史也不难让我们清楚的认识到，肿瘤治疗的耐药性和癌症复发总是不可避免的持续发生，多种药物相继出现代系传承也是一种证据。同时，目前也无法预测个体肿瘤对可用治疗的反应。

展望

随着制药技术的发展，蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）及其相似的降解技术，如伴侣介导的自噬、溶酶体靶向嵌合体（LYTACs）等，或将带来新的治疗希望。多特异性抗体、细胞疗法、基因疗法、CAR-T细胞在实体瘤中的探索以及溶瘤病毒和癌症疫苗等新产品也有可能为癌症治疗带来新的选择。

此外，能否通过细胞外基质（ECM）和表观遗传重塑或更复杂的代谢和免疫重塑来控制肿瘤的进展和转移，对癌细胞进行系统操作和驯化，实现人与癌症的长期共存甚至治愈，可能也是未来探索的方向。

人工智能（AI）的出现，提高了处理大量肿瘤基因组信息的能力，并促进了破译蛋白质结构的能力。以AlphaFold为代表的人工智能技术可能会显著缩短药物开发的过程。同时，随着人工智能和纳米技术的发展，现有的诊疗手段或将被动态纳米传感器和智能纳米机器人所取代，从而推动精准医疗向智能医疗的转变。