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FDA发布《临床试验多终点指南》
2022/10/20 6:30:46 | 浏览:496 | 评论:0

FDA发布《临床试验多终点指南》

终点是临床试验六大设计要素之一,FDA针对终点专门发布了多个指南。随着临床试验设计的不断创新,多终点已经成为当前新药研发的主流之一。

当地时间周四,FDA正式发布了《临床试验多终点指南》。该指南最初起草于2017年,草案到最终指南的更改包括对在临床试验中包含多个终点引起的一些潜在问题的澄清以及对问题处理策略的澄清。

FDA发布《临床试验多终点指南》

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由于每次假设检验都有风险,当拒绝原假设时会产生I类错误,即假阳性(False positive)错误。而对同一个问题需要多次使用假设检验时,Ⅰ类错误就会膨胀。因此当临床试验涉及多个主要终点指标,或期中分析,或多组间比较时,都会存在多重性问题(Multiplicity)。

本指南的重点在于提供在设计多终点评估药物效果时控制 I 类错误率的方法,从而支持临床发现,验证药物有效性。

FDA发布《临床试验多终点指南》

指南指出:对终点进行分类的关键在于是否证明有效性以支持药物上市,还是旨在展示其他具有意义的结果。FDA对多终点的不同情况进行了分类讨论:包括co-primary endpoints(共同主要终点)、Composite Endpoints(复合终点)、Multi-Component Endpoints(多复合终点)等。

FDA发布《临床试验多终点指南》

针对Composite Endpoints(复合终点)、Multi-Component Endpoints(多复合终点)中单一指标的统计问题,FDA提供了不同的统计策略。

对于复合终点,可以通过多个组间比较,或使用事件时间分析法(time-to-event analyses)来分析。一般来说,在研究的观察时间范围内,当无事件的持续时间具有临床意义时,事件发生时间方法是更常见的方法。

FDA发布《临床试验多终点指南》

对于多复合终点试验,是否可以将临床结果评估的特定组成部分或子域作为主要或次要终点中的明确终点进行分析,关键在于在临床上是否可解释。

FDA发布《临床试验多终点指南》

在结论中,FDA表示:本指南中描述的多重性调整旨在提供一种在多个终点评估药物效果时控制 I 类错误率的方法。但是对Ⅰ类错误概率进行控制的同时可能会导致Ⅱ类错误概率的增加,在估计样本量时应有所考虑。

FDA发布《临床试验多终点指南》

在指南附录中列举了多种多重检验校正方法,包括holm、hochberg、hommel、bonferroni、前瞻性α分配法(Prospective Alpha Allocation Scheme, PAAS)、固定顺序法(Fixed-sequence)等。

该指南同时指出:这些方法的每一种都各有其优缺点,应该在试验方案或统计分析计划中预先说明对多重性问题的考虑、控制Ⅰ类错误概率的原因及方法。

SUMMARY

小结

总体来说,这份指南提供了多种对多终点进行分组和排序的分析策略,并应用多种统计方法来管理多重性,以减少对药物有效性做出错误结论的风险。

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