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里程碑:两周预测6亿蛋白质结构,首次通往蛋白质“暗世界”
来源:Global_Academia | 2022/11/4 17:41:12 | 浏览:479 | 评论:0

蛋白质是生命的基本构造单元,而蛋白质的功能直接取决于其三维结构。随着人工智能AI与生物学结盟,人类预测蛋白质结构的能力在短时间内一再飞跃。就在3个月前,AlphaFold预测出超过100万个物种的2.14亿个蛋白质结构,涵盖了地球上几乎所有已知的蛋白质结构。(相关阅读:AlphaFold又一重大飞跃!预测出地球上几乎所有蛋白质结构,数字生物学迎来全新时代

不过,我们对蛋白质结构的探索还远未抵达终点。AlphaFold预测的是生命体内“已知”的蛋白质结构,而在自然界中,还隐藏着蛋白质宇宙的“暗物质”。在大量未知的微生物体内,就有很多不为人知的蛋白质。

现在,全新的AI系统ESMFold拉近了我们与蛋白质“暗世界”之间的距离。科技公司Meta开发的ESMFold成功预测了超过6亿个蛋白质三维结构,包含大量前所未见的结构,并且预测速度最高可达AlphaFold的60倍。这些数据组成了全球首个大规模的宏基因组蛋白质结构图谱,推动人类对蛋白质结构的理解进入全新时代。该研究目前上线于预印本平台biorxiv。

里程碑:两周预测6亿蛋白质结构,首次通往蛋白质“暗世界”

▲ESMFold宏基因组图谱数据库包含了6.17亿个蛋白质结构(图片来源:ESM Metagenomic Atlas)

在土壤中、海水里甚至是我们体内,各种微生物无处不在。除了那些已经被科学家分类、注释的生命,未知的微生物中还含有更多无人知晓的蛋白质结构。宏基因组研究正是对这些环境样本进行测序,从而寻找其中的全新蛋白质。在最新研究中,ESMFold的应用对象就是宏基因组DNA数据库。

虽然ESMFold和AlphaFold都是预测蛋白质结构的工具,但两者的策略完全不同。AlphaFold的预测是基于多序列比对,需要更多额外信息;而ESMFold仅仅基于氨基酸序列,就能进行结构预测。

令人意外的是,ESMFold使用的,是一款看似毫不相干的大型语言模型。语言模型通过部分字母、单词来预测文本,而在研究团队看来,语言模型与蛋白质预测的逻辑有着相通之处。

一段文字可以拆解为一个个字母序列,而蛋白质结构同样由20个“字母”,也就是氨基酸的序列构成。另一方面,文字的理解需要结合上下文语境,而在氨基酸序列折叠成三维结构的过程中,当两个特定的氨基酸配对出现,意味着在三维结构中这两个位点就如同两块能拼在一起的拼图,很可能存在相互作用。

因此,研究团队需要做的就是通过两个步骤训练语言模型,使其学会根据氨基酸序列解读蛋白质结构。

里程碑:两周预测6亿蛋白质结构,首次通往蛋白质“暗世界”

▲研究团队通过训练语言模型,实现对蛋白质结构的预测(图片来源:参考资料[2])

他们首先将大量已知蛋白质的氨基酸序列输入模型,并特意留出一些空白。而语言模型就像是处理文本信息一样,基于直觉形成对氨基酸序列的理解,并自动填补空白、得到完整的序列。

在此基础上,研究团队基于蛋白质数据库中的大量结构,通过监督学习训练模型预测蛋白质三维结构的能力。值得一提的是,这个过程利用了AlphaFold的预测,以提升模型的预测能力。最终,Meta AI团队创建了迄今最大的蛋白质语言模型,并且能够以原子分辨率预测蛋白质结构。

由于ESMFold是直接基于氨基酸序列进行预测,相比于AlphaFold,预测流程得到了简化。其直接体现就是速度:其预测蛋白质结构的速度最高可达AlphaFold的60倍。“这意味着,我们可以将对蛋白质结构的预测扩展至更大的数据库中。”论文作者,Meta AI研究团队的领导者Alexander Rives博士说。但与此同时,ESMFold预测的准确率不及AlphaFold。

里程碑:两周预测6亿蛋白质结构,首次通往蛋白质“暗世界”

▲ESMFold预测出的部分蛋白质结构(图片来源:参考资料[1])

利用ESMFold,研究团队对来自环境土壤、海水、人的肠道与皮肤以及其他微生物栖息场所的样本进行了宏基因组DNA测序,仅用两周时间就预测出超过6.17亿个蛋白质结构。其中至少有2.25亿属于高精度预测:整体蛋白质形态正确,部分情况下可识别原子层面的细节。

在这些能进行进一步分析的高精度预测结构中,有76.8%都与数据库中已有的蛋白质结构存在显著差异,而12.6%更是与实验确定的结构完全不匹配。这些结果意味着,宏基因组中储存着大量前所未见的蛋白质结构。

里程碑:两周预测6亿蛋白质结构,首次通往蛋白质“暗世界”

▲ESMFold得到的大量蛋白质结构来自蛋白质“暗世界”(图片来源:参考资料[1])

宏基因组数据库“应该涵盖了此前未知的蛋白质宇宙中的一大部分”,未参与该研究的首尔大学计算生物学家Martin Steinegger教授说,“这项研究为探索更多黑暗的角落提供了巨大机遇。”

数十亿年前,生命演化出的蛋白质语言构成了复杂、动态的分子机器。而学会解读蛋白质语言,是理解自然世界的重要一步。

就如同显微镜的诞生,AI的参与也让科学家能在前所未有的小尺度上理解生命过程。而基于语言模型诞生的ESMFold,让人们拥有了更简洁、简单且廉价的工具,得以深入解读复杂的蛋白质语言,探索这些未知蛋白质的功能,甚至找到新的物种。“对于这些神秘的蛋白质我们所知甚少,我想这项发现为深入理解生物学提供了潜力。”Rives博士说。

参考资料

[1] Lin, Z. et al. Preprint at BioRxiv

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.07.20.500902v2(2022).

[2] ESM Metagenomic Atlas:The first view of the ‘dark matter’ of the protein universe. Retrieved Nov 1st, 2022 from https://ai.facebook.com/blog/protein-folding-esmfold-metagenomics/

[3] AlphaFold’s new rival? Meta AI predicts shape of 600 million proteins. Retrieved Nov 1st, 2022 from https://www.nature.com/articles/d41586-022-03539-1

[4] Meta’s AI could shake up how we study protein structures. Retrieved Nov 1st, 2022 from https://www.popsci.com/technology/meta-ai-protein-folding-prediction/

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