麻省总医院的神经外科医生和科学家们利用一种结合嵌合抗原受体（CAR）T细胞和双特异性单克隆抗体的创新细胞疗法推进了神经肿瘤治疗的研究。

麻省总医院神经外科Pappas脑肿瘤和肿瘤免疫学中心副主任Bryan Choi博士表示：“我们的目标是利用CAR T细胞和免疫系统开发下一代脑肿瘤细胞疗法和临床试验。我的实验室专注于为脑肿瘤患者提供临床前模型研究和新的临床试验。”

▲BryanChoi博士，麻省总医院神经外科Pappas脑肿瘤和肿瘤免疫学中心副主任，哈佛医学院助理教授

克服脑肿瘤细胞基因治疗的障碍

脑肿瘤的免疫治疗面临着独特的挑战，包括外周免疫应答通过血脑屏障的能力，脑肿瘤恶劣局部环境中的细胞存活率以及一次消除多种类型的肿瘤抗原等。

成功的脑肿瘤免疫治疗需要取得一种微妙的平衡来克服这些挑战。它将人体强大的免疫系统重新定向，攻击肿瘤细胞上表达的抗原，同时限制这些相同抗原在健康组织中的毒性。CAR T细胞通常靶向表皮生长因子受体变体III（EGFRvIII），其是一种仅在肿瘤上表达的突变抗原。然而，肿瘤表达的抗原不止一种，这就带来了肿瘤异质性的挑战。具有单一靶标目标的CAR T细胞允许剩余的抗原存活并继续生长，这一概念被称为抗原逃逸。

胶质母细胞瘤是最致命和最常见的脑肿瘤，除了EGFRvIII外还高度表达野生型EGFR。然而，野生型EGFR抗原也存在于整个身体的健康组织中，这使得它们很难在没有广泛毒性的情况下成为靶向目标。Choi博士说：“解决肿瘤异质性和抗原逃逸问题是下一代CAR T细胞治疗脑肿瘤的主要目标之一。”

CAR TEAM抗体：胶质母细胞瘤的实验性免疫疗法

细胞疗法主要采用了两种不同的技术，CAR T细胞和双特异性单克隆抗体（也称为双特异性T细胞接合剂）。双特异性抗体同时与抗原和人体自身的T细胞结合。在攻读博士学位期间，Choi博士开发了第一个用于治疗脑肿瘤的双特异性T细胞接合剂。通过将CAR T细胞与这种分子相结合，Choi博士和麻省总医院癌症中心细胞免疫治疗项目主任Marcela Maus博士创造了一种新的治疗方法：CAR TEAM。

Choi博士表示：“我们想把这两种相互竞争的技术结合起来，这样它们的协同作用就会比各部分更强大。”经过基因修改后的CAR T细胞靶向EGFRvIII，同时分泌TEAM分子以靶向肿瘤微环境中的野生型EGFR。

Choi博士解释说：“我们将野生型EGFR TEAM的分泌和生物活性调整为CAR的所到之处。这样做我们能对肿瘤产生了广泛的影响，使全身毒性降至最低，这种局部效应使我们能够减轻抗原逃逸，同时却创造一个真正的促炎环境。”这项临床前模型的成功发表在期刊《Nature Biotechnology》上。

在麻省总医院启动首个CAR T细胞治疗脑肿瘤的临床试验

这种CAR T细胞的新疗法已经促进了全球首批脑肿瘤细胞疗法临床试验的开展。Choi博士预测，目前正在接受FDA审查的I期试验将于2022年底开放。研究人员计划招募多达18名胶质母细胞瘤患者，接受这种新型的的CAR TEAM细胞疗法。

Choi博士表示：“我最大的热情之一就是试图建立弥合从实验室到临床之间的技术代沟。这将是麻省总医院第一个针对脑肿瘤的CAR T细胞试验，我们对此感到非常兴奋。”

麻省总医院癌症中心的研究人员已经开始探索CAR TEAM平台在其他癌症中的应用。Choi博士表示：“我希望它能解决多种形式的肿瘤异质性问题，不仅在脑肿瘤中，而是在所有恶性肿瘤中都可以。”