所有含氟的化学物质，包括元素氟和亲核氟化试剂、亲电氟化试剂以及自由基氟化试剂，都是通过氟化氢（HF）的制备而来。氟化氢是一种剧毒且腐蚀性很强的气体，是由萤石（含氟化钙大于97%）与硫酸在苛刻条件下反应生成的。因此，寻找绕过氟化氢生产工艺的方法，直接使用简单易得的萤石来生产含氟化学品具有重要意义。但由于CaF2的溶解度较差且Ca-F键的键能较大，因此直接利用萤石来制备不溶性含氟化学品仍然面临困难。

鉴于此，近期英国牛津大学（University of Oxford）Véronique Gouverneur教授和Michael A. Hayward教授研究课题组联合在《Science》期刊上发表了题为“Fluorochemicals from fluorspar via a phosphate-enabled mechanochemical process that bypasses HF”的研究成果。

研究概述

该研究从萤石出发，直接实现了碳氟键和硫氟键的构建。研究人员受磷酸钙生物矿化的启发，提出了一种在机械化学条件下用磷酸氢二钾K2HPO4处理酸级萤石CaF2的方案，可以得到新的无机盐Fluoromix，其主要成分为K3（HPO4）F和K2-xCay（PO3F）a（PO4）b，可以作为亲核氟化试剂要生产氟化合物，必须将萤石转化为氟化氢。HF是一种剧毒和腐蚀性气体，通过绕过HF的工艺使用萤石来生产氟化合物是非常理想的，但由于CaF2的晶格能很高（ΔUL = 2640 kJ mol-1），且在有机溶剂中不溶解，因此直接利用萤石来制备不溶性含氟化合物仍是一巨大挑战，本研究受钙盐生物矿化的启示，实现了CaF2作为氟源的C-F键和S-F键构建，为这一重大挑战提供了解决方案。

图文导读

生产氟化合物，必须将这种矿物转化为氟化氢（HF），这一过程由 C. W. Scheele 于 1771 年首次报道（图 1A）。如今，工业上的现行做法仍然依赖于这种能源密集型工艺，即在高温下将酸级萤石（酸石，>97% CaF2）与硫酸反应生成 HF，然后将 HF 作为液化气储存或作为水溶液使用。研究通过发明安全、可持续的非持久性氟化学品氟化方法，使氟化学重新焕发活力，应对当前的全球性挑战。学术界和工业界的一个范式转变将是直接从萤石中获取基本的氟化学品，从而避免生产氟化氢，减少能源需求，简化当前高维护的供应链。由于CaF2的晶格能很高（ΔUL = 2640 kJ mol-1），而且在有机溶剂中不溶解，因此人们认为无法获得CaF2 化学成分，因此这一挑战是巨大的。该研究揭示了这一长期难题的解决方案，并报告了在机械化学条件下用磷酸二氢钾盐活化酸级萤石可获得直接构建 S-F 和 C（sp3/sp2）-F 键的氟化试剂（图 1B）。

图1：用萤石CaF2合成氟化合物

作者首先以对甲苯磺酰氯为底物，使用CaF2作为氟源，在加入K3PO4后观察到了磺酰氟产物的3%产率，证明了该策略的可行性。随后，作者进行了一系列条件筛选，发现在35 Hz下将萤石（fluorspar，1当量）和K2HPO4（2.5当量）研磨9小时，可以制备出一种氟化试剂Fluoromix。在2当量的H2O存在下，Fluoromix可以替代CaF2，提高氟化反应活性，产率高达86%，得到对甲苯磺酰氟产物1，从而高效构建了S-F键。在得到最优反应条件后，作者对该转化的底物兼容性进行了考察（图2）。利用该方法，可以高产率（最高达98%）合成一系列在药物化学、化学生物学和材料科学中具有重要应用性的磺酰氟化物。底物范围涵盖了多用途氟化学品乙烯磺酰氟（ESF, 19）、抗生素药效团NBSF（10）、酶抑制剂（20-25）、脱氧氟化试剂PyFluor（17）和SulfoxFluor（18）等。接下来，作者通过该策略实现了C（sp3）-F键的构建。在18-冠-6的存在下，一系列苄基氟化物和烷基氟化物（26-45），如α-fluoroketones, α-fluoroesters和α-fluoroamides等，都可以顺利合成，产率高达91%。之后，作者还探索了C（sp2）-F键构建的可能性。一系列（杂）芳基氯化物可以在DMSO中经历氟化过程，以中等产率得到药物和农药中重要的结构单元——（杂）芳基氟产物46-51。

图2：S-F 键和 C-F 键形成的范围

最后，作者对反应机理展开了探索（图3）。通过控制实验以及对Fluoromi、CaF2、X（K）和Y（KCa）的PXRD研究，作者得出Fluoromix的主要成分可能是K3（HPO4）F（X（K））和K2-xCay（PO3F）a（PO4）b（Y（KCa））。此外，作者还分别对KF、Fluoromix、X（K）和Y（KCa）等不同氟源与对甲苯磺酰氯的氟化过程进行了活性比对，实验结果表明与Fluoromix 相比，X（K）为最有效的氟化试剂。

图3：机理研究

小结

综上所述，该研究在机械化学条件下，利用K2HPO4激活CaF2，成功制备了新型氟化试剂Fluoromix，并借此开发了从萤石构建含氟化学品的直接途径。机理研究揭示了氟化试剂Fluoromix的主要成分为K3（HPO4）F和K2-xCay（PO3F）a（PO4）b。作者利用这一新氟化试剂实现了S-F键、C（sp3）-F键和C（sp2）-F键的构建，为磺酰氟、α-氟酮、α-氟酯、α-氟酰胺、苄基氟化物、烷基氟化物以及（杂）芳基氟化物的合成提供了新的思路。该策略的发展解决了氟化学领域长期以来面临的挑战，具有重要的理论价值和实际应用价值，为含氟化学品的合成提供了创新的方法。

作者介绍

Véronique Gouverneur，牛津大学化学系教授，氟化学和放射化学领域的代表人物，ACS氟化学奖、莫桑奖和Arthur C. Cope 奖得主，主要研究方向是有机氟化学相关反应和18F相关的PET研究。

该研究成果博士生Calum Patel为论文的第一作者，Véronique Gouverneur教授和Michael A. Hayward教授为共同通讯作者。

参考文献

Calum Patel, Emy André-Joyaux, Jamie A. Leitch, Xabier Martínez de Irujo-Labalde, Francesco Ibba, Job Struijs, Mathias A. Ellwanger, Robert Paton, Duncan L. Browne, Gabriele Pupo, Simon Aldridge, Michael A. Hayward, Véronique Gouverneur. Fluorochemicals from fluorspar via a phosphate-enabled mechanochemical process that bypasses HF. Science, 2023, 381, 302-306. https://www.science.org/doi/10.1126/science.adi1557.