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《科学》:颠覆认知!剑桥大学科学家首次发现,杀伤性T细胞在识别癌细胞后,通过丢掉活化的TCR结束战斗,以获得连杀技能
2023/8/14 15:12:12 | 浏览:1460 | 评论:0

T细胞已经被发现60余年了,然而仍有很多谜团笼罩着T细胞。

  我们都知道,细胞毒性T细胞是通过表面的T细胞受体(TCR)识别并杀死癌细胞,而且T细胞还是个连环杀手,可以连续击杀多个癌细胞

  然而,在上述击杀过程中,有个问题困扰着科学家:T细胞究竟是如何暂停杀伤信号并与被诛杀的癌细胞分离,进而实现Double kill、Triple kill……,甚至aced的

  一直以来,科学家都没有搞清楚背后的原因,直到不久前剑桥大学Gillian M. Griffiths团队将高分辨率电子显微镜对准了T细胞和癌细胞的接触位点——免疫突触[1]。

  Griffiths团队基于三维重建技术追踪了TCR在免疫突触形成过程中的命运,并发现TCR被激活之后,会导致免疫突触处的T细胞膜快速特化,形成携带着活化TCR的外囊泡,脱离T细胞,被癌细胞吞噬。随着外囊泡的脱落并被癌细胞吞噬,细胞毒性T细胞得以与癌细胞分离,从而使T细胞具备连续杀伤的能力。

  由于在此之前,有科学家认为T细胞表面TCR的减少是因为内吞和随后的降解导致的;因此,可以说Griffiths团队的这一发现又刷新了我们对T细胞的认知。相关研究成果发表在顶级期刊《科学》上。

《科学》:颠覆认知!剑桥大学科学家首次发现,杀伤性T细胞在识别癌细胞后,通过丢掉活化的TCR结束战斗,以获得连杀技能论文首页截图

  连续击杀癌细胞是细胞毒性T细胞抗癌的关键能力。

  这一过程看似简单,实际上暗藏玄机。因为,连杀涉及到识别、击杀、分离,再识别、再击杀、再分离等一系列循环的复杂过程,每一步都需要T细胞的精准控制。

  在细胞毒性T细胞的表面,TCR(包括α链和β链)与CD3(包括γ、δ、ε和ξ四部分)组成TCR-CD3复合体,共同负责抗原的识别和信号的传递。

《科学》:颠覆认知!剑桥大学科学家首次发现,杀伤性T细胞在识别癌细胞后,通过丢掉活化的TCR结束战斗,以获得连杀技能TCR-CD3复合体及信号传递

  Griffiths团队首先用抗坏血酸过氧化物酶(APEX)标记了CD3ξ,将被标记的细胞毒性T细胞与靶细胞(EL4,小鼠淋巴瘤细胞)共培养,然后用电子显微镜(EM)进行断层扫描成像。

  从下图不难看出,CD3ξ-APEX主要聚集在T细胞(灰色)与癌细胞(蓝色)接触的部位。

《科学》:颠覆认知!剑桥大学科学家首次发现,杀伤性T细胞在识别癌细胞后,通过丢掉活化的TCR结束战斗,以获得连杀技能CD3ξ-APEX成像结果

  重建断层图的结果显示,在细胞毒性T细胞与癌细胞相接触的位置,CD3ξ-APEX(下图绿色)在细胞毒性T细胞膜(下图洋红色)上占据了一个长达2μm、宽大于1μm的区域,这个区域刚好与显微镜观察到的TCR簇相对应。实际上,观察到的这个包含TCR的结构有个名字,叫“中央超分子活化簇(cSMACs)”[2]。

  虽然从成像结果上可以看到CD3ξ-APEX与凝集素包被的内陷和进入细胞毒性T细胞内部的小管有关,但是大多数CD3ξ-APEX存在于直径为37至210nm的外囊泡中,而且这些外囊泡从CD3ξ-APEX标记的cSMAC边缘向外萌发。定量分析结果证实,包含CD3ξ的囊泡98%是外囊泡,这一结果直观地表明,免疫突触中TCR的减少是通过外泌而非内吞调节的

《科学》:颠覆认知!剑桥大学科学家首次发现,杀伤性T细胞在识别癌细胞后,通过丢掉活化的TCR结束战斗,以获得连杀技能可以非常明显地看出,携带TCR的外囊泡被释放

  值得注意的是,定量分析还发现,随着时间的推移,包含CD3ξ的外囊泡增加,T细胞膜上的CD3ξ减少了,这表明TCR区域面积的减少是外泌作用的结果

  三维断层扫描和传统的电镜扫描也显示,在细胞毒性T细胞分泌外囊泡的地方,T细胞和癌细胞之间的接触变得不紧密了,甚至是出现了清晰可见的分离

《科学》:颠覆认知!剑桥大学科学家首次发现,杀伤性T细胞在识别癌细胞后,通过丢掉活化的TCR结束战斗,以获得连杀技能分泌外囊泡的地方明显发生了分离

  Griffiths和他的同事认为,以上研究结果表明,包含TCR的外囊泡的脱落,既能将TCR从免疫突触中移除,又能启动细胞毒性T细胞与癌细胞之间的分离。

  在上述成像研究的基础上,Griffiths团队还发现,细胞毒性T细胞分泌的包含TCR的外囊泡最终实际上是进入了靶细胞。而且,活化的TCR一旦脱离T细胞,T细胞中的激活信号传递也就随之终止了。

  也就是说,T细胞通过外泌的形式释放TCR,不仅能帮助T细胞摆脱靶细胞的束缚,让其继续杀敌;还能终止T细胞内部的激活信号,防止其处于过度活化的状态。

  至于包含TCR外泌体的分泌机制,Griffiths团队也做了探讨。原来,TCR的活化会产生甘油二酯(DAG),这个DAG带来的负膜曲率会启动DAG组成的外囊泡将TCR分泌到T细胞外。

《科学》:颠覆认知!剑桥大学科学家首次发现,杀伤性T细胞在识别癌细胞后,通过丢掉活化的TCR结束战斗,以获得连杀技能Griffiths团队推测的外囊泡分泌机制

  一直以来,很多研究发现T细胞的TCR在被激活之后就会减少,虽然TCR的内吞和随后的降解一直被认为是TCR下调的关键机制[3],但Griffiths团队的研究表明,在免疫突触中并非如此,活化的TCR实际上是通过外泌作用被排出了T细胞

  总的来说,这个具有颠覆性的研究成果丰富了我们对细胞毒性T细胞作用机制的理解。通过外泌活化的TCR,细胞毒性T细胞可以终止细胞信号传导,并脱离当前目标;让其具备杀死下一个靶细胞且不会伤及无辜的能力。在这个研究的基础上,目前基于T细胞的抗癌疗法,或许可以做进一步的改进升级。

  参考文献:

  [1].Stinchcombe JC, Asano Y, Kaufman CJG, et al. Ectocytosis renders T cell receptor signaling self-limiting at the immune synapse. Science. 2023;380(6647):818-823. doi:10.1126/science.abp8933

  [2].Monks CR, Freiberg BA, Kupfer H, Sciaky N, Kupfer A. Three-dimensional segregation of supramolecular activation clusters in T cells. Nature. 1998;395(6697):82-86. doi:10.1038/25764

  [3].Alcover A, Alarcón B, Di Bartolo V. Cell Biology of T Cell Receptor Expression and Regulation. Annu Rev Immunol. 2018;36:103-125. doi:10.1146/annurev-immunol-042617-053429

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