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《Science》:哈佛女博士后古欣发现蛋白质降解新机制和真爱
作者:徐可莹 | 2023/9/9 14:55:06 | 浏览:1050 | 评论:0

8月25日凌晨,论文解禁。看到自己关于蛋白质降解新机制的研究成果出现在Science网站上,古欣长舒一口气。这项耗时近两年的工作终于画上了句号,也为她本已足够精彩的履历又缀下一颗明珠。
北大毕业、MIT直博、哈佛医学院博士后,尽管“出道即巅峰”,但对古欣而言,这篇论文仍然是她科学生涯中一道独一无二的一笔。
刚满30岁的古欣,因这篇论文找到了自己的人生伴侣,与另一位共同第一作者结为夫妻。

《Science》:哈佛女博士后古欣发现蛋白质降解新机制和真爱

古欣

《Science》:哈佛女博士后古欣发现蛋白质降解新机制和真爱古欣发表在Science上的论文

寻找“死神”蛋白

当动植物受到外界刺激时,会做出一定的适应性变化来响应环境,从而更好地生存。从分子层面来看这个过程,就是外界刺激能激活或抑制生物体内的转录因子蛋白,从而调节下游基因的转录,让生物表现出相应的变化。
古欣的博士后导师、哈佛医学院神经生物学教授Michael E. Greenberg便是第一批研究转录因子的科学家之一。但在过去40多年里,无论是导师Michael,还是其他热衷于研究转录因子的生物学家,都主要聚焦在转录因子的激活机制上。至于这些“短命”的转录因子被激活表达后是如何降解消失的?则鲜有学者得出结论。
古欣在研究生期间便意识到了这片空白。于是,在进入Michael的实验室大约半年后,她便下定决心,要把转录因子的“终场戏份”续写完整。

《Science》:哈佛女博士后古欣发现蛋白质降解新机制和真爱

古欣的导师Michael E. Greenberg,图源:Greenberg实验室官网

众所周知,细胞能够通过一种叫做“泛素”的小分子来标记及分解蛋白质,用类似“打标签”的方式来告诉蛋白酶体,细胞已经不再需要这些蛋白质了,蛋白酶体就会破坏掉它们并丢进“垃圾桶”。哈佛医学院的已故教授Alfred Goldberg是这项“垃圾桶”机制研究的开山鼻祖,同时也是古欣最敬重的科研前辈之一。
然而,蛋白酶体也会在没有泛素标签的情况下帮助降解蛋白质。对此,科学家们一直怀疑,还有另一种不同于传统泛素化的蛋白质降解机制。虽然存在零星的文献表明,蛋白酶体可以直接降解未标记的蛋白质,但没有人知道这是如何发生的。
“当时能找到的相关文献,总共也就10篇左右。”这完全在古欣的意料之外,也预示着某种令所有科学家倍感兴奋的开创性。因此,下手要快。
古欣知道,做分子生物学研究,速度是极其关键的因素。“我们一直很担心,因为总觉得发现新蛋白、新功能这种事情,别人也一样在做,很容易被抢去先机。”但作为一个北京姑娘,单刀直入恰好是古欣与生俱来的天赋。
抛除一切杂念,开始做。
要想拿下一项开创性的工作,首先必须搞明白它“拒人于千里之外”的原因。古欣分析了前辈们的所有成果,发现他们之所以没能解开转录因子降解的秘密,主要卡在两个地方。
首先,细胞中一定存在专职引渡濒死蛋白的某种“死神”角色。但受限于过往的技术水平,科学家们显然还没能发现它。
另外,要想揭开转录因子降解的科学机制,就必须借助一些数量基础庞大、可观测的技术手段及工具,凭此来论证因果关系,从而得出扎实、完整的实验结论。
不难看出,两道难题都和技术有关。这意味着古欣要拿下的,必定是一项交叉研究。
命运总会在不经意间抖落一些橄榄枝。当时,古欣的男友Christopher Nardone正好在哈佛医学院的著名遗传学家Stephen J. Elledge麾下读博,Stephen恰好又格外擅长大规模的遗传学筛查。如果能和Elledge实验室合作,古欣将有更大概率来发现那枚被很多人苦苦寻觅的关键蛋白分子。
于是,一项哈佛医学院2个顶尖实验室之间的交叉研究项目,便在古欣和Christopher这对情侣的共同努力下促成了,并于2022年初正式启动。
一边是来自Greenberg实验室的高精尖生化手段,一边是来自Elledge实验室的超强大规模遗传筛查技术,在双方团队的全力支持下,古欣和Christopher 很快便发现了那枚“死神”蛋白——Midnolin蛋白。
降解的故事终于迎来了它的主角。这还意味着,科学界将有可能首次发现一种有别于传统泛素化修饰的蛋白质降解新机制。

简单且优雅

早在2022年8月,古欣和Christopher就发现了Midnolin蛋白,随后便被卡住了。对于该如何揭示Midnolin介导蛋白降解的具体机制,他们犯起了难。
研究陷入困境,古欣却并不慌张。她静下心来,开始广泛寻找解决方法。终于,一款名为“Alpha Fold”的AI软件闯入了她的视野。
“它帮了一个大忙。”这是一款专做蛋白结构预测的软件,当时才刚刚上线。古欣和Christopher惊喜地发现,这款软件恰好能帮他们预测出Midnolin蛋白介导降解的具体机制。而软件中预测的突变后结合位点及方式,都是可以被验证的。
在“Alpha Fold”的帮助下,研究团队发现,拥有467个氨基酸的Midnolin蛋白其实由3个区段构成。
一个区段和盛放死去蛋白质的“垃圾桶”密切相关,一个区段则直接负责与上百种降解底物的结合,古欣将其形象地命名为“catch domain”。这是Midnolin蛋白能够帮助其他蛋白质降解的关键所在。它像极了一位灵活的“捕手”,抓住其他蛋白质,将它们直接喂入蛋白酶体,再由后者将它们降解。

《Science》:哈佛女博士后古欣发现蛋白质降解新机制和真爱

蛋白质降解新机制示意图。图源论文

至于剩下的一个区段,古欣和同事们暂时还没能厘清它的真面目。单从功能表型上看,这个未知区段非常关键。如果把它去掉,整个Midnolin蛋白将无法再帮助与之结合的其他蛋白实现降解。古欣目前只知它很重要,但暂时还不知道它为何重要。这将成为古欣和Christopher下一步的研究目标。
至此,Midnolin蛋白介导蛋白质降解的机制已被厘清。“我们发现的机制非常简单,而且相当优雅。”Christopher在接受采访时说道。

同心结

说来也巧,Christopher与古欣的相识始于一场面试。博士最后一年,古欣需要尽快找到一间合适的实验室做博后。那年,她参加了3间实验室的面试。Christopher所在的Elledge Lab是其中之一。
尽管最后没有选择Elledge ,古欣却因此认识了Christopher这个天性纯粹、热爱科学的意大利男孩。
Christopher生在美国,但父母都是意大利人,家庭观念很重。无论在事业上,还是在情感支撑上,Christopher都是古欣最亲密的伙伴。他为人直率,总能和古欣思维同频。更重要的是,Christopher和自己父母间的联系非常亲密,他完全能够理解并支持古欣对家人的深厚情感。这对古欣而言很重要,因为在她心里,始终藏着一个遗憾。
在古欣的旧行李包上有枚小巧的同心结,是8年前父亲送她出国读博时亲手挂上的。那时,同为科学家的父亲已确诊癌症,机场一别,是古欣和父亲的最后一面。
直到现在,她还清楚记得父亲最后的叮嘱:“MIT是个好学校,你要加油,爸爸等你回来。”如今,她发了Science,也找到了自己的归宿,但最爱她的父亲却没能如愿等到重逢。每当想到这些,古欣便忍不住落泪,父亲成了她一根愈合不了的折肋。
2011年,古欣从人大附中毕业,被顺利录取至北京大学生命科学学院。2014年,大三下半学期,成绩优异的古欣开始着手申请留学深造的机会。与此同时,古欣的父亲被查出癌症。
“从小到大,爸爸对我都很严厉,期待很高。他也有自己的实验室,做信息科学的。无论是对自己,还是对实验室要求都非常严格。”回忆起父亲,古欣的脸上浮现出少见的困顿,语气也间断起来。彼时的古欣才21岁,她甚至想过放弃。放弃申请、放弃科研,一心一意守在爸爸身边,陪他走完最后一程。
父亲的态度却很决绝:“如果你不申请,我就不太想治疗了。”古欣懂得科研在父亲生命中的份量,作为女儿,她无力拒绝,更不愿让爸爸失望。
拿到MIT的博士录取通知书后,古欣依然想过放弃,“但我爸爸一直说,能进MIT不容易,要好好珍惜这个机会才对。”古欣不忍心辜负父亲的期待,铆着一股劲儿,踏上了飞往美国的航班。
遗憾的是,在古欣前往MIT读书的第一年,父亲便去世了。猝然接到噩耗的古欣甚至来不及提前预订回国的机票,等她终于赶回北京时,爸爸已经去世3天了。直到现在,古欣仍然无法忘记父亲送她去机场的最后一别。
平日沉默寡言的父亲似乎已经意识到,这也许是能见女儿的最后一面了。他一边叮嘱古欣好好学,别担心自己,一边默默取下自己一直用着的同心结,系在了女儿的行李包上。“印象中,这是他为我做的最后一件事。”

8年来,古欣一直存在这样一种信念。她相信爸爸一直在天上看着自己,甚至悄悄地把Midnolin蛋白推来自己身边。她抓住每个机会,努力把研究做到极致,因为不想让爸爸失望。最卖力的时候,古欣每周伏案工作超过80个小时,连做梦都在想,实验为什么没能成功。
父亲对科研的热爱,古欣从小便看在眼里。他去世后,古欣也会在无数个深夜辗转难眠,思考科学对爸爸、对自己的意义。
“每个人最后都会走向死亡,知识是能够永存于世、影响后人的最有价值的东西。”科研为古欣编织出了一个能穿越时空的“同心结”,和多年前父亲送她的那枚一样。落定心念后的古欣已然坚信,科研是自己毕生都要追逐和奉献的事业。
今年春天,Christopher成为了古欣的丈夫。这对结缘于科研,相知、相爱于一篇论文的情侣,终于还是走到了一起。
闲暇时,古欣喜欢画卡通画。捕捉万物神韵、勾勒线条再着色的过程,何尝不像科研?她还曾为Christopher创作过一张俏皮的肖像画。画中的Christopher长着一双炯炯有神的大眼睛,和望向科学、望向古欣的目光如出一辙。

《Science》:哈佛女博士后古欣发现蛋白质降解新机制和真爱

古欣为Christopher画的卡通画

从这些画作中,似乎能瞥见古欣的另一面。她的故事竟与Midnolin蛋白的3个区段有所呼应。无论遭遇任何事情,这个北京姑娘都完整地守护着自己的3个区段:
一段向当下,一段敬回忆,剩下的一段,给永远处于进行时的自我。

参考文章:
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adh5021

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