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张珞颖:测量时间的生物学
2024/5/20 9:58:57 | 浏览:629 | 评论:0

5·30科技工作者日

“时间无所不在,但不占任何空间;时间可以测量,但无法看见,无法触摸;时间没有重量;时间与我们每天的生活都有关系,但没人能够详尽描述;时间可以被使用、节约、浪费、消磨,但不能被改变或毁灭。”——沈从文


小时候喜欢看科幻电影,以及天文学和物理学的科普书,一直觉得时间是一个抽象而玄妙的概念。直到博士一年级进入美国西北大学一个研究果蝇生物钟的实验室,我才知道原来即便是地球上最原始的生物(比如蓝细菌等原核生物),都可以用一套分子机制来计量一天的时间——这套分子机制能驱动生物体的各种行为和生理过程呈现出以24小时为周期的节律,即昼夜节律,而驱动昼夜节律的生物学机制被称为生物钟。这个研究领域的名称似乎自带一些文艺色彩:时间生物学(chronobiology)。


01 凝视果蝇的一天

我在博士阶段的课题主要是从神经环路的层面研究昼夜节律的调控机理。

果蝇的生物钟能够“预知”天亮与天黑,这驱使果蝇在天亮和天黑前就开始活动,使其活动模式呈现出一个“早高峰”和一个“晚高峰”。我的研究围绕着果蝇的生物钟神经元如何调控早高峰和晚高峰而展开。果蝇只有约150个生物钟神经元,不到小鼠的1/100,然而即便这样最后我的工作揭示的仍然是一个极度复杂的调控机制。我发现神经元之间时间信息的交流有多种形式:两个神经元的生物钟之间可以互相传递时间信息继而影响各自神经活动的节律性输出;一个神经元的生物钟也可以“绕过”另一个神经元的生物钟直接影响该神经元活动的节律性输出。

我经常和导师Ravi Allada教授讨论各种费解的结果该如何解读,以及如何设计实验去进一步验证,一次讨论往往长达4-5个小时。最后写成论文投稿时,导师说,你这篇文章全世界范围内能看懂的不会超过4人。所以当我面对答辩委员会的专家进行博士答辩时信心十足,自认为能应对任何关于这篇学位论文的问题。不料答辩一开始,评委说道:“关于你的工作,论文里已经写得很清楚详尽了,所以我们来问问论文之外的东西。”他们第一个问题是——生物体为什么要有生物钟。那时我猛然意识到原来整个博士阶段我都在关注“How”——生物钟与昼夜节律是如何调控,却从没有跳出自己的研究,从一个更宏大的角度去深入地思考“Why”——为什么生物体具有生物钟?它存在的意义是什么?

这件事给我的印象十分深刻,现在我在给学生上课时总会鼓励他们,要多思考生命过程背后的“Why”。


张珞颖:测量时间的生物学
博士阶段的实验室合影(我在前排右一,2007年拍摄于美国西北大学)

02 生物钟何以影响身心健康

博士后阶段我关注的对象从果蝇“进化”到了小鼠和人。我加入加州大学旧金山分校Louis Ptacek和Ying-Hui Fu教授的团队,研究在人类家系中发现的生物钟基因突变如何影响昼夜节律,尤其是作息节律。我们发现:生物钟基因PERIOD3的变异携带者呈现出极度的早睡早起状态并且伴随有冬季抑郁,这提示生物钟对情绪具有调节功能。

我意识到,这可能是一个契机,让我继续研究博士答辩时被问到的那个关于“Why”的问题。

据统计,近二十余年来,治疗精神疾病的常用药物抗抑郁剂的使用率急剧大幅上涨。目前世界上大约每四个人中就有一个在一生中经历过精神疾病,例如抑郁症、双相情感障碍、精神分裂症等。这些疾病是导致患者丧失生活能力的头号疾病。在我国精神疾病的患病率高达16.6%。有观点认为精神疾病发病率的持续增长可能与现代人忙碌的生活方式所导致的昼夜节律紊乱有关。现代生活方式使得人们在夜间更多地接触人工照明和电子设备屏幕的光,更多人会经历倒班、跨时区旅行。相比较之前,人们更少接触日光。这些因素都会干扰节律,在易感个体中则可诱发疾病。研究显示,几乎所有的精神疾病都伴随有昼夜节律异常,目前节律紊乱已逐步被认作是多种精神疾病的核心症状之一。用于调整昼夜节律和生物钟的一些手段可以缓解疾病相关情绪症状,提示节律紊乱加剧了疾病的发生发展。

张珞颖:测量时间的生物学
博士后阶段参加生物节律研究会年会(2014年拍摄于美国蒙大拿州)


2015年,我在华中科技大学建立了自己的实验室,我们团队主要的研究方向是关于昼夜节律的调控机制对于维持生理稳态的作用,以及其紊乱与精神疾病发生发展的关系。一方面,我们发现与抑郁症、精神分裂症相关的基因调控昼夜节律与睡眠,并阐明了这些基因的作用机理,从而帮助人们进一步理解精神疾病为何伴随昼夜节律和睡眠紊乱;另一方面,我们研究生物钟如何调控情绪以及其失调如何导致冬季抑郁等情感障碍。多项研究表明,昼夜节律和睡眠紊乱往往出现在抑郁等精神相关症状之前,因此,理解昼夜节律紊乱与精神疾病发生发展的关联,不但能给我们提供一个新视角来开发新的干预手段,甚至能帮助预防疾病的发生。

张珞颖:测量时间的生物学
我和学生在实验室里(2024年拍摄于华中科技大学)

结语:序章结束,新章开启

2017年,诺贝尔生理医学奖颁给了首次在果蝇中克隆了生物钟基因period的三位科学家,奖励他们对于揭示生物钟在分子层面的调控机制所做出的卓越贡献。然而对于时间生物学领域,这只是序章的结束(“End of the beginning”)。

如今,我们已然知道生物体内高达89%的mRNA的丰度存在昼夜节律,高达20%的蛋白的丰度存在节律,约25%的磷酸化修饰水平存在节律,此外乙酰化、泛素化等修饰也存在系统性的节律。大多数畅销药和世界卫生组织的必备药品都作用于节律性表达的基因产物。由此可见,昼夜节律和生物钟从宏观到微观都对生物体产生广泛的影响。2021年发表于Cell上的综述文章“Hallmarks of Health”把强健的昼夜节律列为健康的标志之一。然而绝大多数分子层面的节律,其生理功能与调控机制目前还不清楚。只有全面深入地从微观到宏观认识昼夜节律的生理功能与调控机制,我们才能够回答“为什么要有生物钟”这个问题,并有效地利用这些节律来辅助疾病诊疗和预防、促进健康。

让我们沿着时间,把握节律,继续向前进发。

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