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Science 重磅!开山论文被锤造假 2 年,通讯作者终于承认了,全球 18 年研究白费?
来源:丁香园 | 作者:云也 | 2024/6/7 10:37:56 | 浏览:740 | 评论:0

昨日,Science 发布重磅新闻:阿尔兹海默病发病机制领域的奠基性研究涉嫌图像操纵。调查发布后经历了 2 年的唇枪舌战,论文通讯作者终于承认论文包含篡改的图像,同意撤稿。

根据 Retraction Watch 的数据,该研究已被引用近 2500 次,而目前撤稿前被引最高的纪录,仅为 1656 次——也就是说,一旦正式撤稿,这篇文章将强势碾压、荣登榜首,将成为有史以来被引用次数最多的撤稿论文。[1]

超高引用量,意味着巨大的学术影响。这篇诞生于 2006  年的奠基性文章撤稿,18 年来的大量研究,岂不都跑偏了?


领域开山论文,作者功成名就

2023 年 7 月 22 日,Science 发布一篇重磅调查报告,直指一项与阿尔兹海默病发病机制有关的重要研究涉嫌学术不端 [2]。

消息一出,学界瞬间炸开了锅——要知道,这项研究在阿尔兹海默病领域淀粉样蛋白方向,是早期的重磅研究,是早期认定其为阿尔兹海默病「病因」的重要依据。

Science 重磅!开山论文被锤造假 2 年,通讯作者终于承认了,全球 18 年研究白费?
图源:Science

阿尔兹海默病的病因,一度众说纷纭。上世纪 80 年代,诸多假说都有自己的拥趸,「β 淀粉样蛋白」一直最受关注。

1906 年,德国病理学家 Alois Alzheimer 在一名已故痴呆症患者的大脑中,发现大量斑块和其他蛋白质沉淀物。1984 年,Glenner 等人完成了这些蛋白的分离和测序工作,并将其命名为 β 淀粉样蛋白(Aβ)。

科学家们据此把 β 淀粉样蛋白和阿尔兹海默病关联起来,并迫不及待开始开发药物。但数以百计靶向临床疗法前仆后继,几乎没有让人们看到一丝希望。「β 淀粉样蛋白假说」便开始受到质疑——直到 2006 年,一篇文章横空出世。

Science 重磅!开山论文被锤造假 2 年,通讯作者终于承认了,全球 18 年研究白费?
被质疑造假的论文,Nature 的编辑对其数据的真实性表示了担忧 图源:Nature

一作 Sylvain Lesné 也随着这篇论文的发表一战成名。论文通讯作者是明尼苏达大学知名神经科学家 Karen Ashe,至今很受欢迎的阿尔兹海默病模型鼠就是她建立的,能够大量产生人类 Aβ,还能表现出类似痴呆的症状。

Science 重磅!开山论文被锤造假 2 年,通讯作者终于承认了,全球 18 年研究白费?
Sylvain Lesné 和 Karen Ashe 图源:Science

这篇论文发现了一种可以溶解在体液中的 Aβ 亚型:Aβ*56,当人们将 Aβ*56 分离出来、注射给幼鼠,它们回忆简单的、学过的信息的能力,就发生断崖式的下降。

这一发现无疑是一剂强心针——Nature 社论把 Aβ*56 称作阿尔兹海默病的「头号嫌疑人」;Ashe 也在个人网站上表示 Aβ*56 是「在阿尔兹海默病研究领域,在脑组织中发现的第一种被证明会导致记忆障碍的物质」。

在论文发表后不到 2 周,通讯作者就获得了久负盛名的神经科学波坦金奖。一作也一路升迁,成为了明尼苏达大学神经科学研究生项目的领导者。

巧合的是,那年正是阿尔兹海默病被发现的 100 周年,一切都像是被安排好的一样。


2500 次,将刷新被引最高的撤稿论文纪录

命运般的巧合,奠基性的研究,Aβ*56 很有明星相,但并非所有人都对此深信不疑。

美国肯塔基大学阿尔兹海默病专家 Donna Wilcock 认为,这种 Aβ 寡聚体十分不稳定,纯化出 Aβ*56 十分困难。不少实验室也尝试在人体中寻找 Aβ*56,但大都失败了。

「β 淀粉样蛋白假说」的主要支持者,哈佛大学的  Dennis Selkoe 教授也同样折戟:并没有在人体中找到过 Aβ*56。

反复的失败让一些科学家盯上了这篇 Nature 论文,和作者发表的其他研究结果。美国范德堡大学的神经学家 Matthew Schrag 经历数月调查竟发现,包括这篇 Nature 文章在内,涉及 Aβ*56 的论文中都存在可能有问题的图像,数量高达 10 篇!

Science 重磅!开山论文被锤造假 2 年,通讯作者终于承认了,全球 18 年研究白费?
图像显示了切割痕迹,一些条带异常相似 图源:资料 2

当 Schrag 把这批证据递交给了期刊和 NIH,Science 随即邀请了图像分析的专业人员和顶尖的研究人员一起审查。6 个月后 Science 宣布:在 Lesné 以往发表论文中,有 70 多张图片都可能存在问题。

而最主要的这篇 Nature 论文,迄今为止被引次数已达 2500 次——目前撤稿前被引最高的纪录,仅为 1656 次。

Science 重磅!开山论文被锤造假 2 年,通讯作者终于承认了,全球 18 年研究白费?

目前撤稿前被引次数最高排名 图源:Retraction Watch

尽管论文是否存在造假仍需要明尼苏达大学和有关部门审查,但作者的学术信誉,显然已经崩塌。

大咖的人设崩塌可以当热闹看,但如果数百种新药的坎坷研发路真的与它有关,就真的有点笑不出来了。


新药「死亡之谷」,是否有它的责任?

Science 报告指出,美国国立卫生研究院(NIH)对涉及淀粉样蛋白的项目花费约 16 亿美元(约合 108.14 亿人民币),约占阿尔兹海默病项目总资金的一半。

诺贝尔奖得主、美国斯坦福大学神经科学家 Thomas Südhof 表示:「因为研究者把它作为自己实验的起点,这一造假风波最直接、最明显的后果,是浪费了 NIH 的资金、带偏了该领域的研究思路。」[1]

2021 年 6 月 7 日,美国 FDA 加速批准了首款新药,但FDA 的外部专家顾问委员会压倒性反对批准该药上市,让人质疑的、从未使用过的「替代终点」,就是「中枢神经系统 Aβ 负担减少」。

当时 FDA 咨询委员会成员在 NEJM 撰文称,「并没有提供实质性证据能表明 β-淀粉样蛋白降低意味着临床获益」[3]。即便去年 6 月 FDA 终于「完全批准」了一款疗法,但评审小组仍补充,获批之后「需要更多研究来验证临床意义」。

目前,美国医保将阿尔兹海默病新药的医保覆盖限制在院内临床试验 [4]。研发也艰难异常,美国制药行业协会统计的 20 年研发成功率仅 2.7%,许多人称之为「死亡之谷」[5]。

那么,这死亡之谷,是否和开山之作的造假有关?

Science 在报道中指出,虽然造假已经实锤,一些人认为论文有假结论就应该推翻,但另一些人则认为,淀粉样蛋白作为病因,这个结论还是真的。

世界都毁灭了还剩通讯作者的嘴,Ashe 也是这么为自己「舌战群儒」的。

她说:「图片操纵并没有改变实验的结论。」

Science 重磅!开山论文被锤造假 2 年,通讯作者终于承认了,全球 18 年研究白费?
Ashe 的最新回应 图源:资料 6

「我在最近发表在 iScience(Cell 子刊) 上的一篇论文就再次证实 2006 年论文的发现,我仍然相信 Aβ*56 可能在阿尔兹海默病中的作用,靶向去除它能带来临床益处。」 [6]

她在发给 Science 的一封电子邮件中表示:同意撤稿是因为 Nature 拒绝发表她对 2006 年论文的更正要求,撤稿成了「我们唯一的选择」,「我们都认同保持科学记录的完整性,但表达方式不同。」[6]

虽然这篇论文仅涉及 β 淀粉样蛋白斑块中的一种,但由于是最早的一批重要成果,18 年来,它究竟影响了多少人相信和投入 β 淀粉样蛋白斑块研究,堆积成山的失败里有它多大的责任,可能永远不得而知。

但至少,学界确实为这场争端投入了太多成本,这是不争的事实。

就像专职调查学术不端的专家 Elisabeth M Bik 说的:「有图像操作结果就是不可靠的。尽管 20 年后能重复和重现实验,对于领域而言是好事,但这并不能消除对 2006 年论文中数据的担忧。」[6]


至今,论文第一作者 Lesné 没给出任何回应,仍然是明尼苏达大学的教授,还依旧享受着 NIH 的资助。


另一边,发表了 Lesné 可疑论文的期刊,还在苦苦等待调查结论。Science 报道提到明尼苏达大学很快就会公布更多信息。


阿尔兹海默病领域是否会迎来更大的震荡,这篇论文的撤稿,远非终局。


[1]https://www.science.org/content/article/researchers-plan-retract-landmark-alzheimers-paper-containing-doctored-images

[2]https://www.science.org/content/article/potential-fabrication-research-images-threatens-key-theory-alzheimers-disease

[3]Alexander GC, Knopman DS, Emerson SS, Ovbiagele B, Kryscio RJ, Perlmutter JS, Kesselheim AS. Revisiting FDA Approval of Aducanumab. N Engl J Med. 2021 Aug 26;385(9):769-771. doi:10.1056/NEJMp2110468. Epub 2021 Jul 28. PMID:34320282.

[4]https://www.cms.gov/newsroom/press-releases/cms-finalizes-medicare-coverage-policy-monoclonal-antibodies-directed-against-amyloid-treatment

[5]PhRMA-Researching Alzheimer's Medicines Setbacks And Stepping Stones 2018

[6]https://pubpeer.com/publications/8FF7E6996524B73ACB4A9EF5C0AACF

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