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博士生唯一一作发顶刊!与导师约定:发表前严守秘密
来源:《中国科学报》 | 作者:刘如楠 | 2024/6/7 11:50:19 | 浏览:1035 | 评论:0

直到论文被Science接收发表,不断收到祝贺、邀请信,蔡琳璧才逐渐意识到,“自己做了一项很有影响力的工作”“自己挺棒的”。

近5年来,由于和导师的“秘密约定”:不在任何场合提及自己的想法和研究、以免被人抢发,蔡琳璧几乎没有收到过来自外界的反馈。汇报交流仅限在学院内部,因和大多数人的研究方向不同,大家对她的研究兴趣寥寥。

整个实验过程中,能依靠的只有自己和导师。“在几乎完全未知的领域,我不敢有预期,基本是走一步看一步,更没想到能在Science上发表。”蔡琳璧说。

蔡琳璧是瑞士苏黎世大学的博士生。她作为唯一第一作者的一项研究发现,在哺乳动物生命早期,听觉和视觉启动之前,对其嗅觉的刺激会诱发大脑大部分区域变得活跃。同时,生命早期对小鼠的嗅觉剥夺会损害其成年后的触觉感知。这项研究近日发表在Science上。
 
博士生唯一一作发顶刊!与导师约定:发表前严守秘密

蔡琳璧 受访者供图(下同)

初识科研:什么都想试一试


日常生活中,大家总能发现,盲人的听力往往更敏锐,失聪的人往往更能根据口型判断说话人的意思。

人们普遍觉得,一个感觉系统的失去,会使其他感觉系统更灵敏。

其实,这涉及神经科学领域的一个基本问题,即“什么驱动了感觉处理的发展”。

经过科学研究,大家逐渐认识到,嗅觉、触觉、听觉、视觉等单个感觉系统的发展和成熟,需要一系列关键基因程序,不同的电生理活动驱动着不同感觉系统,它们既有先后之分又互相重叠。因此,各个感觉系统的发展会互相影响。

嗅觉是哺乳动物第一个发育起来的感觉系统,当胎儿在母体子宫内的时候,就已经可以辨认气味了。随后不久,触觉也会迅速发育起来。而当胎儿出生,立刻就会依靠嗅觉和触觉来找奶喝。

“而与听觉、视觉等相比,嗅觉的缺失更不易被人发现和重视。人们对嗅觉的重视程度不够,嗅觉对其他感觉的影响的研究文献也比较少。”蔡琳璧说。

2016年,蔡琳璧到苏黎世大学神经通路组装实验室攻读硕士,带着最初对科研的好奇和兴奋,她进入了科研基础积累阶段。“既然嗅觉如此重要,我们就想知道刺激小鼠嗅觉后,它的脑区活动有什么变化?”蔡琳璧说。

“但当时被新发表的文章牵着走,别人发现了什么最新的技术,我们就拿来试,再根据这个技术手段去考虑我们可以做些什么。”蔡琳璧觉得,“几年前的自己很天真,什么都想试一试,而除了一些最基础的、不成系统的数据之外,什么也没得到。”
 
博士生唯一一作发顶刊!与导师约定:发表前严守秘密

蔡琳璧

花几年完成技能叠加,迎战博士主课题


转折出现在蔡琳璧读博的时候。

2019年,决定继续留在实验室的她仍然专注于小鼠生命早期嗅觉、触觉的研究。当时,实验室引进了多电极阵列技术,通过对小鼠胡须的触觉刺激,记录下脑区的电极活动,可以进一步探究触觉刺激对大脑的影响。小鼠的胡须相当于人的手,他们利用胡须来探索周围的环境。有趣的是,它的每一根胡须都与脑干、下丘脑和S1(初级体感皮层)的区域相对应。

通过这项研究,蔡琳璧的科研技能基本叠加完毕,终于可以迎战读博期间的主课题了!

“既然嗅觉和触觉对小鼠生命早期如此重要,我们就想知道,早期的嗅觉刺激对其触觉发育和成熟会有影响吗?”蔡琳璧说。

利用前述的多电极阵列技术、宽视野钙成像技术等,她发现,在小鼠出生后的一周之内,对其嗅觉刺激可以增强S1脑区接收胡须刺激的反应,而当小鼠成年以后,这种嗅觉刺激对S1就失去了这个增强功能,取而代之的是抑制功能。

换言之,小鼠刚出生时,比起只给它们触觉刺激,给它们嗅觉和触觉的双重刺激,S1脑区会产生更强烈的反应。但在小鼠成年后,给它们双重刺激反倒不如只给触觉刺激更能引起S1脑区的反应。

这样的结果预示着,生命早期的嗅觉信息对触觉的影响有时效性,存在一个“时间窗口”。
 
博士生唯一一作发顶刊!与导师约定:发表前严守秘密

蔡琳璧(前排左三)与导师(右三)等在一起

为了完成实验,每日与小鼠互相“折磨”


随着研究的深入,接下来就到了在外人看来最有意思、而让研究者最痛苦的环节——行为学实验。

2022年初,蔡琳璧开始了与小鼠的“互相折磨”。她把随机挑选的、刚刚出生的8只小鼠平均分为实验组和对照组,对实验组进行了嗅觉剥夺——堵上了1只鼻孔,等它们长大后,观察其胡须触觉能不能分辨出不同粗糙程度的砂纸。

为什么只堵1只鼻孔呢?首先是为了让小鼠能顺利存活,其次,嗅觉通路的传递主要是单侧半脑进行的,左鼻孔得到的信息大部分由左半脑进行处理,右鼻孔得到的信息大部分由右半脑进行处理。

然而,触觉通路的传递却是跨半脑进行的。左边胡须得到的信息由右半脑处理,右边胡须得到的信息由左半脑处理。

这样一来,就可以利用小鼠的左右半脑进行对照实验,实现嗅觉与触觉的双重对照。

转眼间,被堵上鼻孔的小鼠和对照组小鼠都长到了一个半月,它们已经成年了,蔡琳璧也开始对它们进行训练。她首先训练它们用一侧胡须,用未受嗅觉剥夺的半脑来分辨粗糙的和光滑的砂纸。等到小鼠能够区分后,再加大难度,让小鼠感受颗粒度介于二者之间的砂纸,并给能够选出最粗糙砂纸的小鼠以奖励,反之则施以惩罚。

就这样,8只小鼠每天都要挨个接受训练。有时小鼠不听话,不肯积极训练;有时训练一会儿它们就厌倦了;有时小鼠学不会,只能加练……

“那段时间我几乎没离开过实验室,每天都累到不想动,但一天也不敢休息,生怕小鼠把学会的技能又忘掉了。”蔡琳璧说。

在小鼠学会分辨砂纸的时候,令人兴奋的实验才刚刚开始。她又换了另一侧胡须,让它们用嗅觉剥夺的半脑来分辨砂纸。

在训练了一个半月后,小鼠终于展现出了明显的差异:那些正常长大的对照组小鼠,普遍都能轻松选对最粗糙的砂纸,得到奖励;而嗅觉被剥夺的实验组小鼠,它们可以用未受嗅觉剥夺的半脑选对最粗糙的砂纸,但是换了一侧胡须,换成受到嗅觉剥夺影响的半脑时,它们就无法区分砂纸,总是挨罚。

后来,蔡琳璧又以同样的方法训练了第二批小鼠,唯一不同的是,第二批的实验组小鼠是从出生15到16天后才进行嗅觉剥夺,而非刚出生时。第二批的结果与第一批不同:不论对照组还是实验组,无论受嗅觉剥夺的半脑还是未受嗅觉剥夺的半脑,都能轻松选对砂纸。

“也就是说,等到小鼠的触觉系统发育完成后,再对小鼠进行嗅觉剥夺,已经对其没有影响了。”蔡琳璧说。
 
博士生唯一一作发顶刊!与导师约定:发表前严守秘密

蔡琳璧(前排左二)与同学们在一起

因为喜欢,几乎没感到压抑或痛苦


看到这样的实验结果,蔡琳璧感到非常高兴,她获得了一些关于感觉系统的新发现:当新生小鼠的嗅觉被剥夺,其触觉并没有变得更灵敏,而是更迟钝;而对成年小鼠进行嗅觉剥夺,其触觉系统便不会受影响。

“这意味着哺乳动物嗅觉对触觉的影响有特定的发育窗口,或许这是因为嗅觉是最早发育的感觉系统,对其他感觉系统有奠基作用。”蔡琳璧说,“或许所有感觉的发育对其他感觉的影响都有发育窗口期,但目前研究中大家往往会忽视这个时间窗口。这可能会影响人们对于先天感觉系统缺陷或是后天感觉系统缺陷的判断和治疗。”

2023年底,蔡琳璧将稿件提交给了Nature杂志,很快便被拒稿,编辑建议转投其子刊。蔡琳璧回忆,“我当时觉得能投到Nature Neuroscience也很不错,但导师对这个课题抱很大的希望,他觉得我们还是应该到顶刊去试一试。”

于是,他们便投给了Science杂志。“大家都说Science拒稿很快,三天就会有结果,我想也耽误不了多久,那就试试看吧。”蔡琳璧说。

没想到,后来的过程出乎意料顺利。一个月后就收到了同行评审结果,只有几个简短的提问和删减篇幅的要求,甚至都没有要求补充实验或者数据。他们进行回应的两个月后,便收到了文章被接收的消息。

回看自己的求学经历,蔡琳璧很庆幸自己在获得新加坡国立大学的硕士学位、发现所学并非自己喜欢的方向后,坚定地选择到苏黎世大学又读了一个神经科学硕士。“后来一步步进入研究后,我发现我非常喜欢大脑的研究,导师的鼓励、实验的进展都让我很有动力,几乎没怎么感到压抑或者痛苦。能找到自己喜欢的方向是很幸运的。”蔡琳璧说。

相关论文信息:
DOI:10.1126/science.adn5611

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