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鲁白:原创科学研究靠的是什么?
来源:高山书院 | 作者:鲁白 | 2024/6/20 11:38:19 | 浏览:306 | 评论:1

鲁白:原创科学研究靠的是什么?

鲁白(清华大学教授、著名神经科学家)

摘要

1953年4月25日,克里克和沃森基于别人的数据,提出了DNA的结构模型,开创了分子生物学。整个事件中,有许许多多优秀科学家们涌现了出来,他们运用了多种极富创造性的办法,找到了打开神秘生命现象的钥匙。

只是用精简的语言来介绍《创世纪的第八天》这本书里科学家们的趣闻故事和科学知识,是远远不够的,这一系列的科学发现到底意味着什么,今天再来读这本书到底有什么现实意义?

重新来回顾这一段历史会发现,科学家们在做创造性的工作的时候,整合信息和归纳性总结能力非常重要,除了努力,往往还需要想象力。当然鼓励大跨度交叉、坦诚地交流的环境更是至关重要。

而原创的科学研究靠的是什么?当下我们的学生应该培养什么样的能力?好奇心、好学习、好探索、好研究,要有独立思考的能力。

那什么样的科学工作才算是真正一流的基础研究?全球首创;打破传统理论体系;提出新概念,新理论,新方法;研发出颠覆性、普适性的技术。

今天我导读的经典名著名叫The Eighth Day of Creation,中文名为《创世纪的第八天》。这本书讲的是生命科学领域可能是最伟大的、最激动人心的一段辉煌历史。

大概是在20世纪50-60年代,一批非常出色的科学家的努力工作,诞生了一门新的学科——分子生物学。有人认为这是科学史上最伟大的moment之一。我想,导读这本书,只是用精简的语言来介绍书里科学家们的趣闻故事和科学知识,是远远不够的,我们还应该认真思考这一系列的科学发现到底意味着什么,今天再来读这本书到底有什么现实意义?

这本书主要分为三大部分,第一部分讲DNA,包括DNA是如何被证明是遗传物质的,它的分子结构是怎样的;第二部分讲的是RNA,讲DNA是如何转录成为mRNA的;第三部分主要讲的是蛋白质的功能。

五大里程碑事件

整个分子生物学诞生之前,有五个重大的里程碑事件是我们不能忽略的。
 
鲁白:原创科学研究靠的是什么?


第一个是1869年,瑞士生物学家弗雷德里希·米歇尔(Johann Friedrich Miescher)发现了核素(也就是后来的核酸)。核酸包括脱氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA);

第二个是1919年,美籍俄罗斯医生和化学家菲巴斯·利文(Phoebus Levene)首先分析出DNA含有的四种碱基(A,T,G,C);

第三个是1944年,美国细菌学家奥斯瓦尔德·艾弗里(Oswald Avery)提取出“转化因子”,并证实它就是DNA。艾弗里是整个分子生物学兴起事件中的核心人物,他的实验说明传递遗传信息的物质是DNA而不是蛋白质。

第四个是1950年,美国生物化学家埃尔文·查戈夫(Erwin Chargaff)应用紫外分光光度法结合纸层析简单技术,发现DNA碱基组成的规律:嘌呤数等于嘧啶数(A=T,G=C)。但可惜的是,查戈夫始终没有弄明白碱基配对在DNA的结构的作用。

第五个是1953年,物理化学家和晶体学家罗莎琳德·富兰克林(Rosalind Franklin)捕捉到了DNA的X射线衍射图像,拍摄下了著名的“51号照片”。

而弗朗西斯·克里克(Francis Crick)和沃森(James Watson )就是因为看到这张照片,从而提出了DNA的双螺旋结构模型。DNA的结构到底是什么样的?下面这个视频展示得非常清晰。

鲁白:原创科学研究靠的是什么?
1953年4月25日,克里克和沃森基于别人的数据,提出了DNA的结构模型,在《自然》杂志上发表论文。这篇论文可以说开创了分子生物学,有人认为这可能是除了达尔文发现进化论的《物种起源》之外,历史上最重要的一篇论文了,但文章的写作却极具英国绅士的风雅,文章开头是这样写的:We wish to suggest a structure for the salt of deoxyribose nucleic acid(DNA),This structure has novel features which are of considerable biological interest.(译:我们谨此提出一种脱氧核糖核酸(DNA)盐的结构设想。这一结构具有一些新颖的特点,这些特点可能具有相当的生物学意义。)


文章最后也非常有意思:It has not escaped our notice that the specific pairing we have postulated immediately suggests a possible copying mechanism for the genetic material. (译:我们注意到,我们所假设的特定的碱基配对,暗示了一种可能的遗传物质复制机制。)


科学家的启示


鲁白:原创科学研究靠的是什么?
1953年,沃森和克里克首次发表DNA双螺旋结构


当年,沃森想去哈佛大学读研究生,但没有被接受,之后他就选择了去印第安纳大学。之所以去那里,是因为诺奖得主赫尔曼·约瑟夫·马勒(Hermann Joseph Muller)在那里。马勒获诺奖是因为20年前用X射线诱发突变的研究,而此时沃森已经对物理不感兴趣了,他想研究的遗传,用不同方式诱导突变是实验遗传学研究的首要工具。

沃森未来的事业、注意力和科学家的品味都是在印第安纳大学成型和定向的,但大部分原因不是因为马勒对他的影响,而是因为研究噬菌体的萨尔瓦多 ·卢里亚(Salvador Luria)、卢里亚的好友麦克斯·德尔布鲁克(Max Delbruck)以及一群来自“噬菌体小组(phage group)”的科学家们。

鲁白:原创科学研究靠的是什么?


麦克斯·德尔布鲁克是一个极为聪明的物理学家,但因为读了埃尔温·薛定谔(Erwin Schrödinger)的《生命是什么》一书之后,就决定不再做物理研究了,转而开始研究生命科学,他对沃森的影响非常大。

1951年,23岁的沃森去了剑桥大学做博士后,当时他的导师是约翰·肯德鲁(John Kendrew),主要做X光衍射相关的研究。约翰·肯德鲁又是马克斯·佩鲁茨(Max Perutz)的学生,与此同时,35岁的克里克也在佩鲁兹这里读博士研究生。

肯德鲁分配给沃森的博士后课题是研究烟草花叶病毒,但沃森并没有做,他只对遗传机制感兴趣。于是便一天到晚找人聊天,当时克里克正在做的博士论文是“多肽和蛋白质:X射线研究”。沃森便说服他一起研究DNA分子结构,两人从此开始了现代生物学史上最动人心弦的合作——研究出来了DNA的双螺旋结构。

这里还有两个重要的人物需要提一提,一个是莫里斯·威尔金斯(Maurice Wilkins),他当时是非常年轻的教授,与沃森和克里克之间的交流也很多,也是他激发了沃森和克里克关于DNA及其X射线衍射的兴趣,在DNA的双螺旋结构被提出来之后,威尔金斯花了7年时间验证这个结构的准确性。最后在1962年,他们三人一起获得了诺贝尔奖;


鲁白:原创科学研究靠的是什么?

另外一个人是罗莎琳德·富兰克林(Rosaland Franklin),她是与威尔金斯同属一个实验室研究员,她与威尔金斯一起发表过一篇Nature文章,当时他们已经意识到DNA的结构是一个螺旋形的,而且很可能是双链,但关于碱基配对的这一点重要信息他们并没有发现。遗憾的是,后来她并没有获得诺奖。

整个事件当中还有一件非常遗憾的事情,那就是得过两次诺奖的莱纳斯·鲍林(Linus Carl Pauling)。

鲁白:原创科学研究靠的是什么?

鲍林当时可以说是晶体学界、蛋白质学界的泰斗级人物,提出了化学键理论即杂化轨道理论、共振理论、电负性概念等等一系列颠覆性的成就,但在研究DNA结构的这场竞争中,他却输给了沃森和克里克,一个博士后和一个研究生。

为什么?

书中关于这个问题有很多解答,其中一点就是,鲍林被自己的成功束缚住了,没有全力以赴这场“世纪之战”。后来他自己的评价是,自己实验室拍到的晶体图像(技术)不够好;自己被错误信息误导,最终导致了竞争的失败。

对于这件事情,很多人评论说,鲍林其实是“患”了典型的“老科学家病”,也就是伟大人物常常因为自己的卓越成就,从而很容易脱离“接受反馈、提醒错误”的系统,最终导致失败的产生。

重新来回顾这一段历史,我们能学到些什么呢?

首先我们可以看到,很多伟大的老师都是非常能包容自己的学生,甚至是鼓励学生去做完全独立、与自己的研究课题完全不相干的工作;

其次,单凭努力不一定能得到好的结果,做一些创造性的工作的时候,往往还需要想象力。比如富兰克林,她拥有比沃森和克里克多得多的资料和实验数据,但她的时间也是大部分都花在了搜集和观察资料上;

第三,做科研一定要Be flexible,新的想法可能会创造奇迹,但大多数时候新想法都是错误的,所以要学会放弃;

第四,整合信息和归纳性总结能力非常重要。有时候我们面临大量的信息,比如磷酸、核糖、碱基等等,各种研究成果接踵而来,如何把这些信息整合并归纳总结到一起,形成观点,这在这场“世纪之战”中显得尤为重要;

第五,顿悟。当所有的信息都被吸收归纳,就会迎来所谓的“顿悟时刻”;

最后,鼓励大跨度交叉,坦诚地交流。分子生物学之所以能够诞生,是物理学与生物科学、遗传学以及生物化学等多学科的交叉,并且科学家们之间有着大胆的、坦诚的、多维的交流。

在后来的回忆中,克里克自己也说,“有些人特别谨慎,比方说Avery。Bragg and Pauling 是非常大胆的。从Bragg那里我学到了抓住问题的本质,从Pauling那里我学到了怎样看问题,怎样不被细节所干扰,如何做出十分简单的假设,如何检验你的假设?如何把它放弃而不被假设所束缚?与得到idea一样重要的是如何放弃idea”。

去年在吴国盛老师的带领下,我们访问了英国剑桥大学,走访了产生过30位诺奖得主的卡文迪许实验室,聆听了关于詹姆斯·克拉克·麦克斯韦(James Clerk Maxwell)、约瑟夫·约翰·汤姆逊(Joseph John Thomson)、欧内斯特·卢瑟福(Ernest Rutherford)、威廉·亨利·布拉格(Sir William Henry Bragg)、威廉·劳伦斯·布拉格(Sir William Lawrence Bragg)等著名科学家的故事。

最后,想问问在座的年轻科学家,研究生们,你们的导师会不会放弃在你的论文上署名?沃森和克里克的这篇开创了分子生物学的论文上,他们的导师肯德鲁和佩鲁茨都没有署名。什么样的科研环境才会产生诺奖?大家可以多多思考这个问题。

RNA:
破译遗传密码,发现信使

按照本书的章节排布,我们现在来看看第二部分关于RNA的内容。第二部分主要讲了两个方面的内容,一个是关于RNA的结构和功能,另外一个是关于RNA如何翻译成蛋白质的。在解决这两个问题的过程中,有许许多多的优秀科学家们涌现了出来。


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DNA的信息,要能转变成RNA的信息,首先它的双链需要解开,解开之后,游离的核苷酸碱基与DNA的信息模板进行配对,然后在酶的作用下,形成一条单链mRNA分子,这个单链会从DNA上解离出来,跑到细胞核外。这一整个过程就叫基因转录(Transcription)。

在这项伟大的研究上,很多多的科学家运用了多种极富创造性的办法,揭示了我们现在知道的这一整个转录过程。这里面有几个重要的人物。

鲁白:原创科学研究靠的是什么?

首先是摩根学派的两个学生比得尔(G.W. Beadle)和塔特姆(E.L. Tatum)最开始追问基因到底是什么这个问题,并通过一系列的果蝇实验,发现基因能够控制生物体的表型,即决定生物体的“长相”。

第二个人物是弗农·英格冉姆(Vernon Ingram),佩鲁茨的学生。他完成了导师安排的课题任务后,开始了自己的兴趣研究——地中海贫血症(thalassemia),英格冉姆使用了一个非常聪明的办法来研究这个病症。他把病人的血红蛋白提纯后,用各种多肽酶进行切割,再进行双向电泳形成蛋白谱,最后去跟正常的血红蛋白的蛋白谱进行对照,结果他发现有一个部分是不一样的,于是他猜想,很可能是血红蛋白基因的一个突变,导致了它的结构和功能的缺陷。因此,一个基因就对应着一种蛋白。这是一个非常重要的研究,把整个关于RNA的研究向前推进了一步。

第三个重要的人叫弗雷德里克·桑格(Frederick Sanger),当时还很年轻的他发明了一个办法来对蛋白质进行测序。他首先测的是胰岛素,测完后发现蛋白质展示出来是一条链。他的这项研究后来获得了诺奖,而到了80年代,他研究出来的核酸测序方法,再次获得了诺奖。他是极为少数两次获得诺贝尔化学奖的人,且为人非常谦虚。

这项成就非常重要,在这个基础上,又有不少科学家们有新的发现。

比如威廉·阿斯特伯里(William Thomas Astbury)发现DNA和蛋白质的链之间是有关系的,他提出了一种假设,虽然最后被证明不完全对,但关于DNA与蛋白质之间的关系这个结论还是对的;安德烈·博伊文(André Boivin)提出来说DNA是RNA的模板,而RNA又是蛋白质的模板,这种说法已经非常接近中心法则了。

这时候第四个重要的人物克里克出来了,正是他提出了中心法则——从DNA到RNA,从RNA到蛋白质这之间信息的流向准则。后来在1970年,他又逐步修正了自己的思考,并将结果交由“RNA领带俱乐部”的成员们交流探讨,最终形成了中心法则

图片左:克里克未发表的中心法则草图(1956年,伦敦威康图书馆收藏)
右:1970年,克里克再次阐述分子生物学的中心法则

鲁白:原创科学研究靠的是什么?
其实1954年,沃森也曾手画了一张“DNA-RNA-蛋白质”的信息流图,但可惜的是他并没有坚持下去,并且他还犯了一个小错误,就是认为DNA是发生了化学变化成为了RNA,而没有想到RNA本身是独立的分子。

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最后两个重要的人物:弗朗索瓦·雅各布(Francois Jacob)和雅克·莫诺德(Jacques Monod),他们在做实验的时候发现了将DNA的信息传递到蛋白质的信使,并将其命名为mRNA。

至此,整个转录过程就基本研究明白了。

从mRNA到蛋白质


第三个步骤就是从根据mRNA的信息合成蛋白质。上面的短视频能够非常直观地展示这个过程:即mRNA从细胞核出来之后,在催化酶的作用下,携带不同遗传密码的转移RNA(tRNA)将一个个氨基酸匹配到mRNA上,最后氨基酸再逐个串联起来,就变成了一个蛋白质长链,长链再进行各种折叠,最后形成不同功能的蛋白质。这个过程我们称它为“翻译”。

在这个过程中,同样是有一批非常杰出的科学家出现。
 
鲁白:原创科学研究靠的是什么?


首先是悉尼·布伦纳(Sydney Brenner),可以说,他基本上算是克里克的“跟屁虫”,非常崇拜克里克,克里克到哪里,他就跟到哪里。布伦纳是一个非常聪明的人,他在研究中观察到:一个氨基酸旁边可以是任何氨基酸;3核苷酸编码一个氨基酸,并且遗传密码不重叠。

上面我们讲过,碱基有A、T、G、C 4个。假如每2个碱基编码一个氨基酸,那也就是有2^4=16个,而科学家们已经知道,氨基酸有20种,所以至少应该有三个碱基来编码,才能足够。但是3^4=64,比20多很多,这又是为什么呢?

在这里克里克又有非常重要的贡献,他认为mRNA翻译蛋白质一定有一个固定的起点(也就是启动子)。并且同一种氨基酸可以用多种不同的核苷酸来编码,也就是多个遗传密码对应同一个氨基酸,即所谓的密码的兼容性和兼并性。

第三个科学家是保罗‧詹美尼克(Paul Zamecnik),花了很大的功夫,最后发现了tRNA;另外一个科学家罗伯特·威廉·霍利(Robert.W. Holley)则纯化了tRNA,并且提出了三叶草结构模型,最后获得了诺奖。

另外2位科学家非常有趣。一个是马歇尔·尼伦伯格(Marshall Nirenberg),他用合成RNA做模板,体外合成了蛋白质,并且首先合成PolyU编码的多聚苯丙氨酸。另外一个是纽约大学的塞韦罗·奥乔亚(Severo Ochoa),他的实验室与尼伦伯格的实验室竞争性地把54个遗传密码都研究清楚了。

最后一个科学家是印度裔科学家哈尔·葛宾·科拉纳(Har Gobind Khorana),他发明了顺序合成任何核苷酸多聚体的方法,最终确定了所有剩余的10个遗传密码。
 
鲁白:原创科学研究靠的是什么?


这个就是全套的获诺贝尔奖的遗传密码表格,一共是64种不同的碱基的组合,对应20种不同的氨基酸。

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1968年因此获得诺奖的三个人分别是罗伯特·霍利、哈尔·科拉纳和马歇尔·尼伦伯格,因为诺奖一次最多只能颁给三个人,而塞韦罗·奥乔亚之前已经获得过诺奖,所以这次就没有他。用饶毅老师的话来说,塞韦罗·奥乔亚之前得的诺奖,其实是给错了的。但这次他应该得。

最后,还要再提两个特别重要的人物。

一个是乔治·伽莫夫(George Gamow)这个人极为聪明,一生成就无数,其中一个重要的贡献就是提出了“宇宙大爆炸”理论。在分子生物学领域,他提出遗传密码这个简单且可检验的想法,从而带给了众多科学家灵感,推动了大家朝着正确的方向思考。

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另外一个就是克里克,这是他第三次在分子生物学领域做出重大贡献,他认为mRNA要能够翻译成蛋白质,必须要有酶的参与,并且还需要有一个分子,一头与遗传密码配对,一头结合一个特定的氨基酸。而这其实就是tRNA。当他把这个想法写下来交给RNA领带俱乐部的时候,就提出了Adapter的概念。这个理论完全是他想象出来的,但这个理论对当时的研究有非常重要的指导意义。

关于科学研究中的“顿悟”,在这本书中,专门有这样的一段描述:“顿悟只能在一个有准备的头脑里产生,那一瞬间的快感,可以和禅宗的‘对开悟的第一次洞见’相提并论,他是科学家因努力而得到的两个最重要的奖赏中的第一个,第二个是得到了对手的尊敬”。

在分子生物学领域,克里克真的可谓是领军式的人物。书中是这样评价他的:“是克里克主导了对生物学中下一个复杂性的展望,他对许多发展做了周密的思考或者激励了它们的发展。除了他的理论能力,他还具有在科学界交友的能力。用头脑智慧,个人精力,有力的语言,智慧的魅力,以及辛辣的讥讽,不断地旅行,不停地写信,克里克对许多生物学家的研究起到了协调作用。他理顺了他们的思路,化解了他们的矛盾,把他们的研究结果进行交流和解释。”

蛋白质分子是怎么工作的?

这一部分主要讲蛋白质的结构和功能,也就是蛋白质分子是怎样工作的。时间关系,这部分我就举一个血红蛋白的例子简略地带过。


血红蛋白由4个亚基组成,分别是2个α亚基,2个β亚基,其中还有四个结合着亚铁元素的血红素分子。这个亚铁是可以结合氧的,这就是血红蛋白载氧功能的原理所在。当然亚铁与一氧化碳的结合能力更强,这就是为什么一氧化碳吸入过多会导致窒息。

鲁白:原创科学研究靠的是什么?


血红蛋白的结构和功能,是之前我们提到的沃森和克里克分别的导师肯德鲁和佩鲁茨的科研成果。他们俩因为破解了肌蛋白和血红蛋白的结构而获得了1962年的诺贝尔化学奖。

从这本书中我们学到了什么?

最后我想跟大家一起探讨下,从这本书中,我们学到了什么?

读完这本书,我们应该能了解到,分子生物学的兴起,带来了一系列生命科学和生物医药产业的革命。分子生物学兴起之后,技术上开发了基因表达和调控、重组DNA技术,继而衍生出来了基因工程技术,造就了比如Genentech这样的公司。

之后又有了表观遗传学的出现;美国主导的人类基因组计划的完成,又造就了一批新的科学家和一个新的基因组产业;再后来又兴起了基因敲除技术、基因编辑技术,等等。

而这本书相当于为这些技术的发生发展做了一个详细的前期铺垫,能够帮助我们理解为什么生命科学和生物医药能有如此巨大的变化。

鲁白:原创科学研究靠的是什么?


那么现在我想探讨一下,如此原创的科学研究靠的是什么?

我们现在做研究,就是常规地做实验,然后下结论。很少有人提到需要想象力,需要推理,也很少不畏权威,去争论、去辩论。在分子生物学兴起的那个年代,我们看到很多学生都比老师强,学生们都勇于挑战权威。他们追求的是科学发现和探索的过程,而不是利益,也不是发一篇Paper。

如果再进一步思考的话,应该要问的是,我们的学生应该培养什么样的能力?

我想首先是要对科学充满了好奇心。要认识自然、认识自我,好奇心是最原始的驱动力。沃森和克里克都是自己对一个领域或者一个问题有了好奇心,然后再主动去做这个课题,而不是等着老师们来派发研究课题。

另外,要好学、好探索、好研究,要有独立思考的能力。不能轻易被文献或者权威专家的说法框住;

当然,还要通过自己的努力来克服研究当中各种各样的困难,努力自主思考来解决问题,最后完成课题。

最后,我还想问一问,什么样的科学工作才算是真正一流的基础研究?

我个人认为,首先是全球首创,一定是世界上第一个解决重大科学问题的。现在绝大多数的科研工作者是达不到这一条的,中国科研人员现在发CNS( Cell、Nature、Science)文章,主要分为三大类:资源堆积型、热点追踪型、Me too/me better 型。

第二种,要打破传统理论体系,改变教科书。

第三种,是提出新概念,新理论,新方法。比如DNA双螺旋结构,这就是一个完全全新的理论;

第四种,是研发出颠覆性、普适性的技术。具有颠覆性才能开辟出全新的领域,而普适性则是全世界大多数人都能用到的技术。

2013年诺奖得主迈克尔·莱维特(Michael Levitt)前两天发表了一个演讲,讲到为什么英国剑桥MRC分子生物学实验室能出29个诺奖得主,他有一些感受:

首先,一定是由年轻科学家独立并负责任来完成科研任务,团队不用太大,一般5个人左右即可;

另外要给到足够的研究经费,让他们能够安心于研究,而不用到处分散精力去寻找经费;

第三,不要有行政干预;

第四,要有来自同行强大的竞争;

最后,导师与学生之间不能有等级之分,学生可以和诺奖得主一起平等交流,互相争辩和讨论。

在我看来,我们要做出真正一流的基础研究,还有很长一段路要走。很重要的一条,是要有健康的科研生态。我们既要有融合创新,还要有交叉会聚,同时要开放共享、联合协作,整个这个模式滚动起来,最后才能构成一个健康、可以做一流原创研究的生态。


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留言于2024-06-24 20:48:12(第1条)
这是给博客主人的悄悄话哦。
 
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