我们的大脑是如何在睡眠中巩固记忆的？为什么有些记忆会被强化，而有些则会被淡忘？大脑如何保持神经网络的稳定性，避免过度兴奋？

2024年8月15日，美国康奈尔大学神经生物学和行为系的研究人员在 Science 期刊发表了一篇题为 A hippocampal circuit mechanism to balance memory reactivation during sleep 的研究论文。这项研究发现海马体中存在一种新的神经网络事件，它通过抑制与任务相关的神经元活动来平衡记忆巩固过程。

这项研究的核心问题是探究在睡眠期间，大脑如何平衡记忆巩固过程中的神经元活动。具体而言，研究者试图揭示在记忆巩固过程中，大脑如何在增强与任务相关的神经元活动的同时，又能维持神经网络的整体稳定性。

因此，研究人员对小鼠进行了多种记忆任务的训练，包括延迟交替空间记忆任务、物体位置记忆任务和社交记忆任务。他们在小鼠海马体的CA1、CA2和CA3区域进行了电生理记录，观察神经元活动模式。此外，他们还使用了光遗传学技术来操纵特定神经元群体的活动，并进行了解剖学研究来追踪神经元之间的连接。

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发现新的神经网络事件BARR

研究者在对小鼠海马体进行电生理记录时，发现了一种此前未被报道的神经网络事件，他们将其命名为BARR（Barrage of Action potentials）。这种事件主要发生在非快速眼动睡眠期间，与已知的尖波纹波（SWR）事件在时间上呈现反相关关系。通过分析，研究者发现BARR和SWR在几个关键特征上存在显著差异。首先，BARR的持续时间明显长于SWR，BARR的中位持续时间约为300毫秒，而SWR仅为50毫秒左右。其次，BARR和SWR在时间上呈现出明显的反相关性，这意味着当一个事件发生时，另一个事件不太可能同时发生。这一发现暗示着BARR和SWR可能在记忆巩固过程中扮演着不同但互补的角色。值得注意的是，研究者还在大鼠身上观察到了类似的BARR事件，这表明BARR可能是哺乳动物海马体中的一种普遍现象，而不仅仅局限于小鼠。

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BARR与SWR的神经元活动模式不同

进一步的分析揭示了BARR和SWR在神经元活动模式上的显著差异。在SWR期间，海马体的CA1、CA2和CA3区域的锥体细胞都表现出高度同步的活动。这种同步活动被认为是记忆重放和巩固的关键机制。然而，在BARR期间，研究者观察到了完全不同的活动模式。只有一部分CA2区域的锥体细胞（被研究者称为CA2ramp细胞）表现出强烈的活动，而CA1和CA3区域的锥体细胞活动则没有明显增加。这种独特的活动模式暗示着BARR可能在记忆处理中扮演着不同于SWR的角色。特别是，CA2ramp细胞在BARR期间的持续高频放电模式，可能是触发下游神经元（如CA1区域的特定抑制性中间神经元）活动的关键。这种差异化的活动模式为理解海马体如何协调不同的信息处理任务提供了新的视角。

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BARR选择性抑制与任务相关的神经元

研究者进一步探讨了BARR对不同类型神经元的影响，特别是那些在学习任务中活跃的神经元。他们发现，在学习任务中表现活跃的CA1神经元在随后的睡眠SWR期间被更多地重激活。这与先前的研究结果一致，支持了SWR在记忆巩固中的重要作用。然而，令人惊讶的是，这些相同的神经元在BARR期间却被更强地抑制。同样的模式也出现在CA1位置细胞身上，这些细胞在空间导航任务中起着关键作用。在SWR期间，位置细胞表现出比非位置细胞更高的激活，而在BARR期间则表现出更强的抑制。这种选择性抑制模式提示，BARR可能在调节记忆巩固过程中起着平衡作用，防止某些神经元组合被过度强化。研究者还发现，单个CA1神经元在SWR和BARR期间的激活程度呈负相关，进一步支持了这一观点。这种精细的调节机制可能是大脑维持神经网络稳定性和可塑性平衡的关键。

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BARR的神经环路基础

为了理解BARR的神经环路基础，研究者进行了一系列解剖学和功能连接性研究。他们发现，BARR主要由CA2区域的一部分锥体细胞和表达胆囊收缩素（CCK）的篮状细胞组成。通过病毒追踪技术，研究者揭示了CA2锥体细胞与CA1区域的CCK阳性篮状细胞之间存在直接的突触连接。这种特定的神经环路为BARR的产生和传播提供了结构基础。进一步的功能连接性分析显示，CA2锥体细胞与CA1区域的BARR活跃的中间神经元（很可能是CCK阳性篮状细胞）之间存在较高比例的单突触连接。相比之下，CA1锥体细胞与这些BARR活跃的中间神经元之间的连接较少。这种特定的连接模式解释了为什么BARR能够选择性地影响某些神经元群体，而不是整个CA1网络。这一发现不仅揭示了BARR的神经环路基础，也为理解海马体内不同亚区之间的功能交互提供了新的见解 。

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BARR对记忆巩固的重要性

为了验证BARR在记忆巩固中的功能重要性，研究者采用了光遗传学技术来特异性地操纵BARR期间的神经活动。他们发现，当抑制BARR期间CCK阳性细胞的活动时，小鼠在物体位置记忆任务中的表现显著下降。有趣的是，这种操作并没有影响SWR的发生率，也没有改变任务相关神经元组合在SWR期间的重激活模式。然而，它导致了CA1神经元在SWR期间的过度同步化。具体来说，在正常情况下，CA1神经元的激活强度会在睡眠初期升高，然后逐渐回落到基线水平。但在BARR被干扰的情况下，这种激活强度持续保持在较高水平。此外，CA1神经元群体的同步性也显著增加。这些结果表明，BARR可能通过提供必要的抑制来调节SWR期间的神经活动，从而维持记忆巩固过程的平衡。这一发现强调了抑制性调节在记忆巩固中的重要性，挑战了传统上仅关注激活和增强的观点。

这项研究揭示了海马体中一种新的神经网络事件BARR，它在记忆巩固过程中起着平衡作用。BARR通过选择性抑制与任务相关的神经元活动，来平衡SWR期间的神经元重激活。这种机制可能有助于防止神经网络的过度兴奋，维持网络的稳定性。研究结果表明，记忆巩固需要一个动态平衡的过程，既要有选择性的神经元重激活，也要有相应的抑制机制。这一发现为理解睡眠中的记忆巩固过程提供了新的视角，也为相关疾病的治疗提供了潜在的新靶点。

论文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.ado5708