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脑科学家终于发现了让记忆终生难忘的秘密
作者:Simon Makin 酷炫脑 | 2024/10/16 21:17:25 | 浏览:1103 | 评论:0

无论是对我们还是任何其他动物而言,没有记忆,就没有学习。因此,一些研究人员将大脑如何储存记忆称为神经科学中最基本的问题也就不足为奇了。

20 世纪 70 年代初,科学家们发现了一个名为“长期增强”(或简称LTP)的现象,这是回答“大脑如何储存记忆”这一问题的一个里程碑。科学家发现,用电刺激连接两个神经元的突触,会使该突触传递信号的能力持久增强。简单地说,这就是 “突触强度 ”的增加。人们普遍认为这是记忆的基本过程。由此,不同强度分布的神经连接网络构成了我们记忆的基石。

在寻找能产生 LTP 的分子的过程中,两位“明星”分子脱颖而出,其中之一便是PKMzeta(蛋白激酶Mzeta)。2006 年的一项研究表明,阻断PKMzeta会导致大鼠失去对地点的记忆,这一发现让科学界为之轰动。研究人员推断,如果阻断一种分子能消除记忆,那么该分子对大脑维持记忆的过程肯定是必不可少的。随后,针对这些所谓的“记忆分子”的研究如雨后春笋般涌现,众多实验似乎证明了它们对于多种记忆类型的维持既是必要的也是充分的。

然而,这一理论并非无懈可击。首要难题在于PKMzeta的寿命相当短暂。纽约州立大学下州健康科学大学的神经学家托德·萨克特(Todd Sacktor)说:“这些蛋白质在突触中只能维持几个小时,在神经元中大概也只能维持几天。”然而,我们的记忆却能持续 90 年,这种鲜明对比让人不禁发问:这究竟是如何实现的?

其次,虽然PKMzeta 是根据需要在细胞中产生的,但它必须找到合适的突触。安德烈·芬顿(Andre Fenton),纽约大学的神经科学家,同时也是2006年那项研究的共同第一作者之一,他解释说,每个神经元拥有约1万个突触,但仅有极小部分会被加强。这一过程正是记忆存储的关键,但PKMzeta如何精准识别并强化这些特定突触,至今仍是个谜。

萨克托、芬顿及其同事发表在《科学进展》上的一项新研究填补了这些空白。研究表明,PKMzeta 与另一种名为 KIBRA(肾脏和大脑表达的适配蛋白)的分子一起工作,后者附着在学习过程中激活的突触上,精准地“标记”了学习过程中被激活的突触,为记忆的巩固奠定了基石。

实验进一步揭示,当这两者的互动被阻断时,神经元中的长期增强(LTP)现象消失无踪,小鼠的空间记忆也随之瓦解。尽管这两种分子的单独作用时间短暂,但它们之间的结合却异常持久。“维持记忆所需的不是PKMzeta,而是PKMzeta与名为KIBRA的靶向分子之间的持续相互作用,"萨克特强调说。“即便在一个月内,构成这些相互作用的特定分子已历经多次更替,但只要这种互动一旦建立,记忆便能随着新分子的不断补充而长久保留。”

这一发现为理解记忆机制提供了新的视角。2013年的两项研究表明,缺乏PKMzeta的基因工程小鼠仍能形成长期记忆,而用于阻断PKMzeta的ZIP(zeta-抑制肽)则能抹去这些记忆,暗示PKMzeta需与其他分子协同作用。三年后,萨克特和芬顿的研究团队提出了新见解:在PKMzeta缺失的动物中,另一种相关蛋白PKCiota/lambda挺身而出,接替了PKMzeta的角色。他们发现,ZIP同样能阻断PKCiota/lambda,从而解释了ZIP为何能影响这些特殊小鼠的记忆。

然而,这也引发了对PKMzeta研究的质疑:ZIP的特异性似乎并不如预期,它不仅能影响PKMzeta,还可能干扰其他分子,甚至抑制大脑活动。

脑科学家终于发现了让记忆终生难忘的秘密
Zeta-抑制肽

如今,新研究巧妙地解决了这一难题。研究人员采用了两种不同的分子策略,精准地阻断了PKMzeta与KIBRA之间的相互作用,而不影响PKCiota/lambda与KIBRA的结合。实验结果显示,这两种阻断剂均能逆转正常小鼠的LTP并损害其记忆,但对缺乏PKMzeta的工程小鼠的记忆存储却毫无影响。宾夕法尼亚州立大学的神经科学家简妮·夸皮斯(Janine Kwapis)对此评论道:“当不同的方法指向同一结论时,其可信度自然倍增。这一发现无疑为我们揭示了记忆机制中更为深刻且具体的层面。”

研究结果表明,在正常、未经基因改造的动物体内,只有当PKMzeta(而非PKCiota/lambda)被阻断时,记忆才会被清除。这意味着,在正常情况下,iota/lambda对于长期记忆的存储并非至关重要,因为即便它在大脑中存在,也无法阻止记忆的清除。“我们成功了!”萨克特兴奋地说,“PKMzeta的关键作用无可争议。”芬顿和萨克特推测,PKCiota/lambda可能是记忆进化过程中的遗留物,早先参与了记忆的构建,但随着PKMzeta的进化,它逐渐取代了iota/lambda,并且表现更为出色。然而,当科学家在实验动物体内移除PKMzeta基因后,这些动物会重新启用iota/lambda来弥补这一缺失。

这项研究还解释了以前一个令人费解的发现。2011 年,萨克特及其同事的研究表明,增强大鼠的 PKMzeta 基因能强化它们的旧记忆。“你甚至能增强那些几乎消失但尚未彻底遗忘的记忆,”萨克特惊叹道,“这在之前是闻所未闻的。这确实令人意外,因为通常认为无差别地增强突触连接会削弱记忆,而非加强。”石溪大学的神经科学家瑞安·帕森斯(Ryan Parsons)评价说:“这真是一个奇特的发现,但它为萨克特和芬顿提供了宝贵的线索。”芬顿补充道:“这提示我们,必定有某种机制在精准地指导PKMzeta的作用位置。”

而KIBRA正是他们怀疑的关键。在人类中,KIBRA基因的不同变体与记忆能力的差异紧密相关,动物实验也表明,干扰KIBRA会损害记忆。研究人员通过先进的可视化技术,亲眼见证了KIBRA与PKMzeta之间的紧密联系,并发现这些“搭档”在它们激活的突触中显著增加。这或许就是增强PKMzeta能够强化记忆的原因——KIBRA确保了只有特定的突触得到加强。帕森斯表示:“之前我们猜测,肯定有一种分子在介导PKMzeta与突触的结合,但直到现在才找到它。”

尽管这一发现看似是二十年研究的结晶,但科学家们认为这仅仅是探索的起点。接下来,他们将进一步研究是什么机制维持了这种相互作用的持续性,以及强化的突触在神经元上是如何分布的——是集中在一起靠近细胞体,还是随机分布?芬顿强调,这些问题的答案或许能为治疗阿尔茨海默病等记忆损伤疾病提供新的思路。

作为神经学领域的专家,萨克特对这项研究在治疗领域的潜在影响充满信心。他说:“我越来越看到通过基因疗法直接将蛋白质植入神经元的可能性,” 他进一步补充道,让记忆重焕生机的想法正逐渐从幻想走向现实,相比之下,利用药物消除记忆以治疗PTSD等问题的设想,目前还显得较为遥远和复杂。帕森斯则指出,若真要通过这种机制消除不良记忆——这本身就涉及复杂的伦理考量——我们必须找到一种高度精准的方法,确保只针对特定记忆进行操作。至于具体如何实现,他坦言目前“尚无明确答案”。

当然,研究之路并非一帆风顺。首先,面对的是众多相互竞争的理论。比如,另一种名为CaMKII的酶也被视为“记忆分子”的有力候选者。萨克特和芬顿认为,CaMKII更多是在学习过程的启动阶段发挥作用,而非长期记忆的储存核心,但这一观点并未得到所有人的认同。夸皮斯就提出了不同看法,他认为如果要在众多候选者中挑选,CaMKII无疑是最有力的竞争者之一。”

显然,记忆的形成与储存远比我们想象的要复杂得多。没有哪一种分子能单独承担“记忆分子”的重任。PKMzeta需要其他分子的协助来维持长期记忆,而在某些情况下,还有其他分子能够替代其角色。此外,不同类型的记忆,如将地点与恐惧相关联的记忆,甚至不依赖于PKMzeta。这意味着,PKMzeta只是记忆故事中的一个重要篇章,而非全部。

最后,芬顿提出了一个引人深思的观点:在构建持久记忆的过程中,可能存在着一种灵活的分子逻辑,它能够通过不同的组合和方式来实现目标。无论是PKMzeta、CaMKII还是其他未知分子,关键在于揭示这种逻辑,从而找到精准干预记忆的正确途径。”

脑科学家终于发现了让记忆终生难忘的秘密
Via:《唐人街探案》
 


参考文献

1. Eva Pastalkova et al., Storage of Spatial Information by the Maintenance Mechanism of LTP.Science313,1141-1144(2006).DOI:10.1126/science.1128657


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