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David Baker又一篇Nature:AI从头设计蛋白,攻克百年难题
来源:医药魔方Pro | 作者:莫名 | 2025/1/24 1:55:33 | 浏览:956 | 评论:0

1月15日,诺贝尔化学奖得主David Baker教授及其合作者在Nature发表最新成果。研究显示,利用AI从头设计的蛋白质能够阻断眼镜蛇、蝰蛇和其他毒蛇毒液中毒素的致命作用。AI设计的蛋白质可能成为新一代蛇咬伤疗法的基础。

David Baker又一篇Nature:AI从头设计蛋白,攻克百年难题


来源:Nature
蛇咬伤仍然是一种被忽视的毁灭性热带疾病,每年夺去10万多人的生命。然而,一个多世纪以来,治疗方法几乎没有变化——大多数是基于从马和羊的血清中提取的抗体,这些动物反复接受少量毒蛇毒液的注射,逐渐建立起对蛇毒的免疫能力,体内会产生针对蛇毒的特异性抗体。这些抗蛇毒血清的安全性和有效性各不相同,必须由训练有素的工作人员在诊所进行管理,从而限制了它们的效用。
David Baker教授实验室在2022年底公布了一个名为RFdiffusion,改变蛋白设计游戏规则的工具,但彼时,开发蛇咬伤疗法并不在David Baker教授团队的目标之内。
受DALL-E和Midjourney等图像生成AI工具的启发,RFdiffusion被证明擅长设计与靶蛋白(包括与癌症和自身免疫性疾病相关的蛋白)紧密结合的小蛋白。
Susana Vázquez Torres是Baker教授实验室的一位生物化学家,她对治疗被忽视的疾病很感兴趣,并想知道RFdiffusion是否有助于改善蛇咬伤的治疗。
蛇毒由多种蛋白质毒素组成,三指毒素(Three-finger toxins, 3FTx)是毒蛇毒液中的剧毒成分,可引起多种病理,包括严重的组织损伤和烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)抑制,从而导致危及生命的神经毒性。α-神经毒素是 3FTxs 的一个重要亚类;细胞毒素是3FTx家族中一个重要的功能群,发挥细胞毒性作用,并通过破坏磷脂膜的稳定诱导局部组织损伤。
David Baker又一篇Nature:AI从头设计蛋白,攻克百年难题
3FTx结合蛋白的实验表征(来源:Nature)
Vázquez Torres, Baker教授及他们的同事想要利用RFdiffusion设计“迷你结合剂(mini-binders)”来识别和结合由毒蛇产生的三种毒素(短链α-神经毒素、长链α-神经毒素和细胞毒素)的关键区域。在为每种毒素设计筛选仅几十种蛋白质后,研究人员就发现了与蛇毒毒素紧密结合的“迷你结合剂(mini-binders)”。
“这太不可思议了。” Vázquez Torres说道。
David Baker又一篇Nature:AI从头设计蛋白,攻克百年难题
体外及体内疗效(来源:Nature)
在实验室培养的细胞中进行的进一步实验表明,这种“迷你结合剂”中和了毒液成分的作用。当研究人员将“迷你结合剂(mini-binders,选了两种)”与其靶向毒素预先混合,并给小鼠注射致死剂量时,动物得到了完全的保护。
在更好地模拟蛇咬伤的实验中,在动物被注射致命剂量毒素15分钟后,研究人员递送了相同的两种“迷你结合剂”,所有的动物都活了下来。“这可能是迄今为止我职业生涯中最酷的实验结果。” Vázquez Torres说道。
尽管将AI设计的蛋白质转化为有效的蛇咬伤治疗方法还需要很长时间,但这类潜在疗法有几点优势,例如AI设计的mini-binder往往非常稳定,开发成疗法可能无需冷藏;此外,它们也可以用工业发酵罐中的细菌以低成本生产出来。
不过,Vázquez Torres等科学家在该研究中靶向的毒素只是毒蛇毒液的一小部分成分。Vázquez Torres设想,有用的抗毒液疗法应该是一种基于mini-binder的鸡尾酒疗法。
据悉,Baker教授团队正在探索如何将AI设计的抗蛇毒疗法推向到临床。但这类疾病的融资相比癌症、自身免疫性疾病可能更具挑战。
值得一提的是,这项新研究也证明了机器学习在如何加速计算蛋白设计领域的发展。过去,需要数月或数年才能克服的挑战,甚至不可能完成的挑战,如今几秒内就能完成了。
参考资料:
[1]https://www.nature.com/articles/s41586-024-08393-x
[2]https://www.nature.com/articles/d41586-025-00133-z

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