一个人的祖先生活在哪里、受教育程度如何能对后代产生影响。但是他们健康的馈赠：是否吸烟、经历饥荒或参加过战争，又会有何种影响呢？

图片来源：20世纪福克斯公司

　　去年10月，Brian Dias初为人父，跟其他新父母一样，他也考虑到了将面临的重大责任：从这时起，他作的每个选择都可能影响新生儿的心理和生理发育。但是，与大多数新父母不同的是，Dias也意识到自己的过去对孩子的影响，更不必说他的父母、祖父母等等所产生的影响了。

　　一个人的祖先生活在哪里、受教育程度如何能对后代产生影响。但是他们健康的馈赠：是否吸烟、经历饥荒或参加过战争，又有何种影响呢？

　　作为美国佐治亚州埃默里大学Kerry Ressler实验室的博士后，Dias在儿子出生前的两年时间里，利用小鼠研究了此类问题。他研究了与特定气味有关的恐惧是如何影响动物，并在其后代大脑里留下印记的。

挥之不去的气味

　　Dias将雄鼠暴露在乙酰苯中—— 一种香甜的类似杏仁味的化学品，然后对它们进行足底电击。3天后，老鼠在乙酰苯环境下即使没有受到电击，也开始感到恐惧。10天后，Dias让这些老鼠与未暴露在乙酰苯中的雌鼠交配。它们的后代长大后，其中一些对乙酰苯比别的气味更敏感，而且暴露在乙酰苯中时也更容易被突如其来的噪音所惊吓。而且“孙辈”的老鼠在闻到乙酰苯时也会更易受惊。

　　Dias和Ressler在刊登于《自然—神经学》期刊上的文章中指出，这种环境信息遗传性传递是表观遗传学—化学品改变基因的结果，它在没有改变其序列的前提下影响了DNA的包装和表达方式。

　　生物学家首次在植物中观察到了这种“继代表观遗传”。例如西红柿能传递一种控制成熟基因的化学物质。过去数年中，不断积累的证据显示，这一现象也发生在啮齿类动物和人类中。但相关问题仍存在争议。伍斯特市马萨诸塞大学医学院分子生物学家Oliver Rando表示，对于现代生物学家而言，这“听起来有点可怕”。如果这是真的，他说：“为何数百年间优秀遗传学家没有发现呢？”

　　令许多人怀有疑问的原因之一是，这种遗传的工作机理仍然神秘。要对其进行解释就需要深入研究生殖生物学，以证明相关信号如何在生殖细胞系中形成，这些细胞能发育成精子和卵子，并参与人类基因传承。

　　母亲在怀孕期间可能会将环境暴露影响传递给胎儿。因此，要研究继代表观遗传现象，生物学家要将重点放在父亲身上，调查精子是如何获得和丢失表观遗传标记物的。无论如何，“在过去2~3年里，有了许多新讯息。”澳大利亚阿德雷德大学生殖生物学家Michelle Lane说。

　　21世纪初，表观遗传学革命袭来。当时科学家开始报告环境因子——从高脂食物到空气污染等各种因素——能影响DNA化学附属物的增加和减少。这些化学物质能打开和关闭基因。尽管环境响应基因的概念仍引发争论，但表观遗传标记物能世代遗传这一概念更具刺激性。

　　瑞典植物学家Carl Linnaeus是第一个发现该现象引发变化的科学家。18世纪40年代，他收到一个植物样本，样本看起来非常像普通的云兰，但是却开着迥然不同的花。Linnaeus很震惊，因为这挑战了植物种类可以从花的结构进行区分这一理论。“这与一头牛产下狼首牛犊一样值得注意。”他写道。他将这种植物命名为“反常整齐花”。

揭开父系影响谜团

　　进入21世纪，大众开始关注这一现象。欧洲大型流行病学调查开始显示人类中的继代表观遗传。瑞典历史记录分析结果显示，与那些饮食充足的男性相比，青春期曾经历饥荒的男性的孙辈不太可能患心脏病或糖尿病。相似研究还发现，11岁之前就开始吸烟的父亲，其儿子超重风险加大。

　　但是，许多科学家对此仍保持怀疑。流行病学研究通常是散乱的，不可能排除所有混淆变量。但在过去几年里，啮齿类动物研究支持了这些观察结果，并开始归因于精子各种特征的变化传送。

　　如果雄鼠摄入高脂膳食，那么它们的女儿的胰脏会出现异常DNA甲基化。雄鼠摄入低蛋白饮食，其后代肝脏胆固醇基因表达会发生变化。患有前期糖尿病的鼠爸会有畸形的精子甲基化，并且下两代患糖尿病的几率增加。

　　“我们和其他人已经证实了这些父系影响。”Rando说，“而要弄清它的工作机理，简直是身陷地狱。”

　　而动物实验则引发了激烈争论。最大的争议出自美国华盛顿州立大学的Michael Skinner实验室。该研究小组将怀孕老鼠暴露在大剂量农药和杀菌剂中，这导致其成年子女出现器官损伤。而后代雄鼠的精子出现的DNA甲基化变异则延续了至少4代。但至少两个研究小组未能重复该数据。2010年的调查发现Skinner的一个博士后存在数据伪造行为。但2013年，Skinner团队成功重复了该结论。

　　解释继代表观遗传作用机理非常困难的部分原因是，大部分研究追踪的是能被一系列因素影响的结果，例如葡萄糖、胆固醇和生育能力变化，以至于难以梳理因果关系。相比之下，Dias和Ressler利用乙酰苯则更进了一步。他们对该机理作出了一个假设。有关恐怖气味的信息以某种方式到达老鼠睾丸，导致精子DNA中Olfr151基因甲基化减弱。

　　研究人员甚至采用了体外授精的方式，以确保雄鼠未将对乙酰苯的恐惧通过交往传染给雌鼠。后代依然对这种气味更敏感。但因果关系链条仍然不牢固。“有很多断开的环节。”埃默里大学发育遗传学家William Kelly指出，“它无法超越可能性和合理性范畴。我们还未能充分理解信息是如何在世代间传递的。”

一切皆有可能

　　尽管许多人对该机制还摸不到头脑，但少数人认为其潜在的原理其实是一个童话故事。“不可能的事情每天都在发生。”Kelly说。例如，气味实验报告的DNA甲基化的调整有可能只是一个完全不同机制的副产品。

　　一种情况可能是化学品对组蛋白的标识，这些蛋白质围绕在DNA的外层。乙酰和甲基原子团能够依附在组蛋白上，并影响附近DNA的表达。但在精子细胞形成中，DNA被剥夺了大部分组蛋白（以及它们的附属标识物）。

　　然而，大约10%的人体组蛋白——老鼠为1%——被保留。它们可能将信息从上一代传递到下一代。2011年，研究人员报告称，线虫的某些与长寿有关的组蛋白标识能传递数代。去年12月，加拿大蒙特利尔麦吉尔大学实验胚胎学家Sarah Kimmins及其同事发现，喂给雄鼠低剂量叶酸能显著降低精子中组蛋白蛋白质甲基化，其后代更可能存在出生缺陷。

　　科学家则提出，该机制也可能是精液中除精子以外的东西在发挥作用。研究人员还发现，缺少精囊的雄鼠后代更胖，并伴随更多的新陈代谢问题。这些结果揭示，精液中的一些分子会影响精子的基因表达和女性生殖系统。

　　如果该机制涉及DNA甲基化、组蛋白或RNA，那么该领域在未来几年内可能出现重大进步，Rando预测道，“但如果是全新的东西，那可能要花费数十年时间找出答案”。

　　Dias在为未来相关研究祈祷。他准备前往波士顿，参加一个重要的基因调控表观遗传学会议，以期获得更多灵感。“如果科学教会了我一些东西，那就是发生的或存在的无数方式不会打折扣。”