衰老进程中的一个最为明显的变化是基因突变明显增多，导致DNA损伤反应增强，从而激活DNA依赖的激酶（DNA dependent kinase, DNA-PK）。但DNA-PK影响老年期那些生理功能，与哪些病情相关一直来缺乏实验证据，目前的结果为最直接的结论。该研究发表在5月2日出版的“cell metab”上，由美国国立卫生研究院（NIH）等多家机构合作完成（Park SJ, et al. DNA-PK promotes the mitochondrial, metabolic, and physical decline that occurs during aging. Cell Metab. 2017; 25（5）：1135-1146）。

老年期DNA-PK活性明显升高

        为了让部分不愿意承认“衰老”、但承认“与年龄相关变化”的临床医生，更容易理解衰老的研究结果，今后，在部分结果的描述中，将使用“老年期”代替。另外，为了减少阅读时的网络流量，也将大幅度减少所附的相关图片。

      该研究选择了小鼠、大鼠和恒河猴动物模型。他们首次检测了随着动物年龄的增加，DNA损伤是否明显增加（以γH2AX的含量作为分子标志物），确实在老年恒河猴和小鼠中检测到γH2AX的含量明显升高。分析15岁的恒河猴的骨骼肌，发现磷酸化的DNA-PK明显升高（下图B）。DNA-PK磷酸化的底物之一分子伴侣Hsp90α，磷酸化水平也明显升高。检测15个月和25个月龄的小鼠也得到与恒河猴类似的结果。

              需要注意的是肺中的Hsp90α磷酸化水平并没有升高，说明不同的衰老信号通路影响的器官是不同的。

DNA-PK影响的信号通路

            DNA-PK通过Hsp90α的T5,7位点磷酸化，磷酸化的Hsp90α与多种激酶的结合发生解离，导致激酶的活化。例如：磷酸化的Hsp90α引起AMPK的激活，其磷酸化水平明显升高。免疫缺陷SCID小鼠是肿瘤和免疫研究的新型模型，该小鼠中的DNA-PK发生了无意义突变。对中年SCID小鼠的AMPK磷酸化水平检测发现，也明显增高。使用DNA-PK的抑制剂Nu7441或检测SCID小鼠，均可发现线粒体的含量明显升高。

      使用DNA-PK的抑制剂还发现：可以降低高脂饮食小鼠的体重，降低血糖，具有抗糖尿病的作用。

饮食限制或有氧运动对DNA-PK磷酸化的影响

       我们一直以来强调“饮食限制”而不用“膳食限制”，是因为目前有大量高糖、高营养的饮料。如果在限食时，不考虑饮料，仅是膳食（限制固体食物），是十分不全面和不科学的，尤其对多种饮料的主要消费者青少年更要注意。

       检测限制饮食限制（CR）3年多的恒河猴，发现其骨骼肌的DNA-PK、Hsp90α的磷酸化水平明显降低（下图A）。对跑步运动一段时间的大鼠，也检测到高强度跑步组（HCR）的DNA-PK、Hsp90α的磷酸化水平明显降低。

研究结果对老年病防治和健康的指导意义

1. 新型的药物干预靶点 老年期的DNA-PK活性明显升高是导致肌肉衰老、肿瘤发生的重要原因。可以考虑建立模型，筛选抑制DNA-PK的药物，治疗相关的疾病。

2. 研究骨骼肌衰老时，可以把DNA-PK作为衰老的生物标志物。

3. 饮食限制和积极运动锻炼是低成本地改善健康、延长健康寿命的最佳途径，值得大力提倡和坚持。

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