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《自然》:美德两国团队同时宣布,抗癌个性化疫苗首次大获成功
《自然》:美德两国团队同时宣布,抗癌个性化疫苗首次大获成功
2017/7/7 1:49:44 | 浏览:1624 | 评论:0

刚刚,美国波士顿达纳-法伯癌症研究所Catherine Wu教授团队和德国缅因兹大学Ugur Sahin团队分别宣布了两项临床I期试验结果,针对不同肿瘤突变定制的个性化疫苗,在黑色素瘤患者治疗中大获成功[1]!

Wu教授团队的临床试验结果显示[2],接种疫苗的6名黑色素瘤患者中,4人肿瘤完全消失,且32个月内无复发!另外2人肿瘤仍然存在,在接受辅助治疗后肿瘤也完全消失;另一团队的结果显示[3],在13位接种疫苗的患者中,8人肿瘤完全消失且23月内无复发,其余5名患者由于接种疫苗时肿瘤已经扩散,有2人出现肿瘤缩小,其中1人接受辅助治疗后肿瘤完全消退!

这是首次在临床试验中取得成功的癌症疫苗研究报道!两组团队的研究成果同时发表在 7月5日的《Nature》上!

《自然》:美德两国团队同时宣布,抗癌个性化疫苗首次大获成功

癌细胞

癌症的治疗思路,听起来十分清晰简单,就是清除肿瘤细胞,同时保护健康细胞。然而想要做到这一点,科学家们已经是费尽了各种「心机」。

细胞因为发生了基因突变,出现不受控制地增殖分化,最终发展成为恶性肿瘤。在癌细胞表面存在着许多由突变基因编码的异常蛋白,按理说,这些异常蛋白应该被机体免疫系统及时识别,并引发免疫反应将癌细胞一举清除。

然而,由于肿瘤细胞发展迅速,极善伪装,而且不断突变,面对凶猛机智的肿瘤细胞,原本强大的免疫细胞也显得有些「力不从心」,甚至还会对一些肿瘤细胞「视而不见」。在肿瘤微环境中形成的免疫抑制,更是让免疫系统陷入「瘫痪」[4]。

虽然目前最前沿的免疫治疗疗法,能够改造对肿瘤细胞「不上心」的T细胞,使其重返战场,但是目前这种治疗方法也有着明显的缺陷和限制[5]。过度降低免疫应答门槛,自然会导致过度的免疫反应和各种炎症,而最受热捧的CAR-T技术目前也只对个别癌症的部分患者有效。

面对困局,也许应该另辟蹊径,以奇制胜。研究人员曾猜测,肿瘤细胞表面存在着各种突变基因编译的蛋白质,却无法引发免疫应答,原因可能是这些异常蛋白表达量不足以引发免疫反应。

科学家一直以来就期待着使用这些异常的蛋白质,作为制造癌症疫苗的抗原。而肿瘤基因组测序的开展,以及癌症免疫治疗的发展,使得该方法成为可能。2014年《Nature》杂志就曾经发表过[6],在小鼠模型中使用肿瘤异常蛋白作为疫苗来增强免疫反应的研究,然而关于癌症疫苗的大多数临床研究都没有成功。

Wu教授团队在论文中提到,为了创建个性化疫苗,研究人员对每位患者的肿瘤细胞和健康细胞的DNA进行了测序,以鉴定出肿瘤特异性突变,并确定相关的异常蛋白。然后,他们使用一种算法来分析和预测哪些异常蛋白可以更好地与MHC蛋白结合。


《自然》:美德两国团队同时宣布,抗癌个性化疫苗首次大获成功

Wu教授团队个性化疫苗制备过程


《自然》:美德两国团队同时宣布,抗癌个性化疫苗首次大获成功

Ugur Sahin团队个性化疫苗制备过程

在免疫应答过程中MHC蛋白参与抗原的识别和提呈。如果与MHC蛋白结合的抗原,能够被T细胞识别,则T细胞就会对含有这种抗原的任何细胞产生攻击。

经过一番努力,Wu教授等人为每位患者找到了20多种异常蛋白作为疫苗研发的新抗原;Ugur Sahin等人使用类似的方法,在每位患者中寻找10多个能够与MHC蛋白更好结合的新抗原,然后制造出对应的RNA药物。

在对患者手术切除肿瘤后,进行疫苗接种。令人惊喜的是,两个团队开发的疫苗,均激发了患者体内CD8 T细胞和CD4 T细胞的强烈应答!

CD8 T细胞(杀伤性T细胞),在受抗原刺激后分化出效应细胞和记忆细胞,前者能够特异性攻击带抗原的靶细胞,后者则对抗原具有记忆功能。而CD4 T细胞作为辅助性T细胞,可以分泌细胞因子,调节或者协助免疫反应。


《自然》:美德两国团队同时宣布,抗癌个性化疫苗首次大获成功

Ugur Sahin团队疫苗接种前后核磁成像对比

临床试验的结果,正如文章开头提到的那样,大获成功!Wu教授团队的6名患者中,在接种疫苗后尽管有2名患者肿瘤出现复发,但随后经过PD-1抑制剂治疗均出现了完全缓解。Ugur Sahin团队接种疫苗效果不理想的患者中,有一位患者携带能够抑制MHC表达的基因突变,这也可能是肿瘤细胞逃脱免疫应答的一种机制。

Sahin指出,「疫苗接种后患者的肿瘤转移显著降低,而在发生肿瘤持续或复发的情况下,辅以PD-1抑制剂治疗则能够有效地对抗。」将疫苗和PD-1抑制剂结合使用,已经成为研究人员在接下来更大规模临床试验中的重点考虑。

《自然》:美德两国团队同时宣布,抗癌个性化疫苗首次大获成功


疫苗和PD-1抑制剂结合(a,b 阻断PD-1通路的免疫治疗,激活T细胞对肿瘤细胞的攻击,但有可能出现癌症复发;c,d 疫苗治疗后,对于未消除的肿瘤或复发的情况,再结合PD-1抑制剂治疗,达到清除肿瘤的效果)

华盛顿大学肿瘤免疫学家Robert Schreiber说[1],「我相信个性化疫苗将是一种新的方法。」同时他也表示,虽然论文中研究数量很少,也缺乏对照试验,但结果十分令人鼓舞。论文随附的评论文章作者、荷兰莱顿大学医学中心的Cornelis Melief认为,这可能是一个改变游戏规则的方法!

但是,肿瘤疫苗的发展仍然面临着一些挑战。毕竟这两个团队都花费了近三个多月的时间来研发出个性化疫苗,这可能会耽误许多癌症的治疗。当然,这个问题也会随着技术的成熟得到改善。对此Wu表示,接下来他们能够将时间缩短至6周以内。

此次发表的两项研究,已经证实了这种方法的巨大潜力。听起来为每一位癌症患者分别开发个性化疫苗,似乎是一件十分麻烦的事情,但是现在一些大的制药公司已经开始了相关试验。实际上,这种疗法并不比目前的其它各种疗法更复杂,况且肿瘤疫苗疗法还更加安全有效。

而个性化疫苗是否适用于其它类型的癌症,如何与其它疗法更好地结合,这些问题也将会随着接下来一大波临床研究的开展,而得到解答。


参考资料:

  • [1] http://www.nature.com/news/personalized-cancer-vaccines-show-glimmers-of-success-1.22249

  • [2] https://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature22991.html

  • [3] https://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature23003.html

  • [4] Pitt J M, Marabelle A, Eggermont A, et al. Targeting the tumor microenvironment:removing obstruction to anticancer immune responses and immunotherapy[J]. Annals of Oncology, 2016, 27(8):1482-1492.

  • [5] Naidoo J, Page D B, Li B T, et al. Toxicities of the anti-PD-1 and anti-PD-L1 immune checkpoint antibodies[J]. Annals of Oncology, 2015, 26(12):2375-2391.

  • [6] Gubin M M, Zhang X, Schuster H, et al. Checkpoint blockade cancer immunotherapy targets tumour-specific mutant antigens[J]. Nature, 2014, 515(7528):577-581.

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