全球最大制药公司辉瑞（Pfizer）年初发表声明，宣布他们将结束目前进行中的神经学类疾病研究项目，主要集中在阿尔茨海默症（Alzheimer's disease，AD，俗称老年痴呆）及帕金森症（Parkinson's disease, PD）的潜伏期、I 期、II 期的早期临床试验中。
也就是说，辉瑞将暂停治疗阿尔茨海默症和帕金森症的药物研发。
公司在声明中强调，此次调整是经过了完善而严谨的综合评估后做出的决定，调整后，公司对于总体研发的支出保持不变，只是将更多的资源分配到更擅长的领域和方向，集中力量专攻强项。除了对资源进行重新分配以外，辉瑞还准备成立一支企业创投基金，专门投资公司之外前景光明的神经科学项目。
另外，此次调整并不会影响已经进入临床后期的缓解神经疼痛药物 tanezumab 和 Lyrica，以及神经肌肉和神经学罕见病的研究中。
这一决定将导致马萨诸塞州剑桥、安多佛（Andover）以及康乃狄克州格罗顿（Groton）的神经科学研究和早期发展项目约 300 名员工失业，裁员将在未来数月中进行。
“尽管很艰难，但我们还是不得不做出这个决定，只有这样才能让公司将更有意义的新疗法推入市场，为股东和患者带来最大化的利益。”公司在声明中说到，“对于曾经为我们神经科学领域做出贡献的同僚们，我们十分感谢，并将尽力帮助他们完成过渡。”
阿尔茨海默如此难啃，辉瑞也有长期打算
但受到影响的何止这 300 名雇员，全球数以百万计的患者也开始惴惴不安。据估计，目前仅美国就约有 550 万人患有阿尔茨海默症，50 万人患有帕金森症，而这个数字仍在不断上涨。在我国，阿尔茨海默症患者数目约为 1000 万，且每年约有 30 万新发病例。
研究者们对这两种分别针对记忆力和运动功能的神经退行性疾病仍旧知之甚少，目前并没有任何一种方法可以治愈这类疾病。
那么，阿尔茨海默症这块硬骨头为何如此难啃呢？
阿尔茨海默症，俗称老人痴呆症，是一种发病进程缓慢、随着时间不断恶化的持续性神经功能障碍，至今真正的成因仍旧不明。不过，已有研究表明，这一神经退行性疾病与在大脑中异常累积的两种蛋白有关：Tau 蛋白和β-淀粉样蛋白。
最主流的推断是：β-淀粉样蛋白最先累积，引发神经元突触功能障碍、Tau 蛋白过度磷酸化和继发炎性反应，导致神经元变性死亡，从而吞噬记忆、认知等功能。
研究者发现，随着年龄增长，一部分人的大脑中会出现β-淀粉样蛋白斑块的积累，这种斑块在阿尔茨海默症患者的海马体区域（学习及记忆功能相关）尤为丰富。因此，目前大多数的临床试验是以β-淀粉样蛋白为靶向，试图分解或阻止β-淀粉样蛋白斑块的形成。
各大制药公司纷纷从这一思路出发研制新药，但又纷纷铩羽，另一制药巨头礼来（Eli Lilly）公司就是其中的一员。2016 年，在经历了数年的临床试验后，礼来公司其处于 III 期临床试验的阿尔茨海默症药物 solanezumab 最终宣布失败。这并不是以β-淀粉样蛋白为靶向的第一例失败，也不是最后一例失败。
2017 年 10 月的《自然评论：药物发现》曾发表过一篇文章，分析了截至 2016 年失败的阿尔茨海默症药物研发情况。文章把 AD 领域里 59 个终止项目（37 个有足够公开信息用于这个分析）、88 个在研项目（61 个有足够公开信息）、和 5 个上市药物的作用机理分成 8 大类，然后根据各类机理招募病人数目以及各期临床单个病人消耗计算研发总投入。
作者发现，已经失败的项目主要集中在淀粉状蛋白通路、Tau 蛋白、神经免疫和神经传递这几个大方向。而在研药物主要集中在淀粉状蛋白和 Tau。有 36% 的项目属于机理不清类别，而胞饮、自噬等机理几乎没有临床在研项目。
近年来，强生、罗氏等公司在阿尔兹海默症等神经疾病药物研发领域均曾遭遇研发困境。在 2017 年 5 月的时候，全球顶尖药企葛兰素史克（GSK）就曾缩小其位于中国研发中心的全球神经科学领域研发活动，其中，部分项目遭到终止，部分项目将转入其美国研发中心。
大量以淀粉样假说为靶向的药物研发失败，使各大药厂纷纷转换思路，淀粉样假说似乎正在走向死亡，而辉瑞，也是在这个时候作出了决定。
对于辉瑞这样的大型药企来说，放弃昂贵且徒劳的努力，转向寻找更有效的解决方案，其实也是对医学研究负责任的做法。这个选择也顺应了药企在新药研发上及时止损的趋势。
所以，从药企的角度来看，此次辉瑞宣布终止阿尔茨海默和帕金森新药研发的举动其实是非常审时度势的，而这也不是辉瑞第一次停止正在进行中的临床项目。
2013 年，辉瑞在经过战略性评估及资本分配后，宣布停止正处于中期临床阶段的丙型肝炎药物 filibuvir（PF-00868554）的开发。壮士断腕，何其壮哉，但事实上，在 2012 年加州生物制药公司吉利德（Gilead）完成对著名的肝病药物制造公司 Pharmasset 的收购的那一刻，其他生物制药公司想在丙肝药物市场上分一杯羹就不再容易了。
辉瑞退出丙肝药物开发的决定，不仅帮助公司从激烈而又注定失败的竞争中成功抽身，更可以将资源分配到新一代药物和疫苗的开发中。
由此看来，辉瑞的退出行为并不是一时兴起，而是有着更长远的打算。毕竟，在阿尔茨海默症的应对上，新药的成功研发意味着上万亿市值的巨大市场。
值得一提的是，2018 年刚开始，辉瑞便动作连连。在此次的放弃阿茨海默和帕金森新药研发之前，也就是 1 月 4 日的时候，辉瑞便宣布以里程碑形式向 Arvinas 投资 8.3 亿美元。辉瑞看中的，正是 Arvinas 公司的蛋白水解技术。
同样是在那一周，辉瑞以追加 1620 万美元的方式加深与 Sangamo 公司在基因疗法方面的合作。1 月 9 日，辉瑞又宣布与基因公司 Sangamo Therapeutics 合作研发一种使用锌指蛋白转录因子的基因疗法，以治疗“渐冻症”。如此看来，辉瑞的 2018 年总体布局已经大步迈开。
阿尔茨海默症真的没希望了吗？不，还有人在努力
仅 2015 年，全球就约有 990 万例新发阿尔茨海默症患者被诊断——每 3 秒钟就有 1 例。到 2050 年，全球患有阿尔茨海默症的人数将增加至 1.315 亿人。单就美国而言，2018 年相关治疗花费可达 1 万亿美元，2030 年将高达 2 万亿美元。
图 | 到 2030 年，全球预计阿兹海默病患病人数将超过 7000 万人，治疗花费将高达 2 万亿美元（图片来源：《自然》）
但药物的研发终究是需要时间，需要等待。当基础医疗条件趋于完善，人类平均寿命延长，阿尔兹海默症和帕金森症也许会变得越来越常见，就在我们每个人的身边。如果医疗的发展暂时无法跟上亲人们或我们老去的步伐，请用多一点陪伴让他们不那么孤独。
礼来投90亿美元研发阿尔茨海默症新药失败
在过往的健康快报中，向大家报告的多是些激动人心的消息，比如某种疾病的发病机制研究有了新发现，或者成功地找到了对付疾病的新方法。但今天要报告的是一件令人痛心的消息，著名药企礼来公司近期透过《新英格兰杂志》郑重宣布，投资90亿美元研发费用的阿尔茨海默症治疗新药研究三期临床试验失败，并发表了相关试验数据。
阿尔茨海默症，也就是大家常说的老年痴呆，是一种渐进性发展的中枢神经系统致死性退行性疾病，是威胁老年人生命的杀手之一。随着病情进展，患者会出现记忆障碍、认知功能丧失、失去日常生活能力、行为改变、甚至认不出亲人。从发病情况看，2015年时全球患者4680万，预计2030年将达到7470万，2050年将突破1.3亿。我国2010年患者为540万，据估测现在已经超过800万。从发病趋势看，低收入国家患者增长速度更快。在疾病致死因素中，发达国家中阿尔茨海默症排在心血管疾病及癌症之后，位列第6。
阿尔茨海默症目前没有可靠的治疗方法，主要是运用胆碱酯酶抑制剂等来改善认知和记忆障碍。医学界的观点是如果患者处于临床前期或只有轻度认知障碍，是可以通过早期治疗延缓或阻止病情发展的。但是，多数患者在确诊的时候，已经处于中晚期，神经细胞已坏死，就没有逆转的可能。
随着很多国家进入老龄化社会，阿尔茨海默症患者也不断增多，这对患者的身心是摧残，对家庭和社会也是巨大的负担，只从经济角度看，以美国为例，预计到2050年时因阿尔茨海默症相关的负担就会达到每年1万亿美元。济世情怀和天量的市场潜在价值是促成药企巨额投入研发治疗药物的背景。
实际上，2016年底礼来公司就宣告新药研发的3期临床试验失败，当时市值约900亿美元的公司股票应声下跌了14%。但是，相关数据并没有公布。透过此次发表的论文，我们可以看到，礼来公司研发的药物是针对β淀粉样蛋白的单克隆克体，共有2129名患者进行了80周的随机、双盲、对照试验 ，其中1072人服用安慰剂，1057人服药。结果是安慰剂组与服药组的症状改善没有显著差异。吃和不吃差不多，证明这药对治病没多大用。
礼来公司新药研发的失败，带来的冲击是很大的，这动摇了此前对阿尔茨海默症的认识基础，因为此前的主流观点是β淀粉样蛋白是导致阿尔茨海默症的祸首，是这种蛋白在大脑中形成了异常的斑块，引发了疾病。此外，还认为Tau蛋白过度磷酸化导致了神经纤维缠结，也是相关发病机制。但也有研究认为，阿尔茨海默症也许是人类为长寿付出的代价。
在2017年时，有科学家宣布在黑猩猩中发现了阿尔茨海默症迹象，理由是在猩猩大脑中也发现了β淀粉样蛋白斑块。英国的科学家则通过对海滩搁浅死亡的海豚的研究发现，海豚大脑中也有β淀粉样蛋白和神经纤维缠结，他们认为海豚与人类对阿尔茨海默症的易感性是独特的，关键是胰岛素作用发生了改变，这种改变延长了生育期后的寿命，但可能带来糖尿病及阿尔茨海默症，也就是说这是为长寿付出的进化代价。因为有了胰岛素抵抗，从而获得了类似于热量限制产生的寿命延长效果，但是也为大脑带来了蛋白斑。
通过礼来公司砸下巨资的失败，我们可以看出疾病研究和新药研发的曲折与艰辛，也相信，就算输了金钱和精力，也挡不住科学对生命的探索，相反，这或许会激发出更多的热情和投入。
走进几乎全军覆没的阿尔茨海默症新药领域
马婧
过去20年来神经退行性疾病研究几乎全军覆没。礼来、阿斯利康、强生、辉瑞等制药巨头的多个单抗药物均在III期临床惨遭失败，这为阿尔茨海默氏症的新药研发领域蒙上了厚厚的阴云。面对这一毁灭性的疾病，日本卫材公司（Eisai）宣布加入研制阿尔兹海默症新药的这场攻坚战， 强生公司也表示会在该疾病领域继续努力，因为这一仗关系到我们的每一个大脑！
在美国每68 s就有一人患阿尔兹海默症
频频失利的AD新药研发
?2012年，强生/辉瑞的单抗药物bapineuzumab在III期临床惨遭失败。
?2014年，瑞士制药巨头罗氏不幸中招，该公司单抗药物gantenerumab在大型III期也以失败告终。该药物旨在清除AD患者大脑中的β-淀粉样蛋白斑块。
?2016年底，制药巨头礼来广受瞩目的阿兹海默病新药solanezumab在III期临床试验中功亏一篑，使β淀粉样蛋白导致的这一主流理论受到冲击，因为solanezumab基于该理论研发。
?2017年2月, 默沙东宣布停止开发BACE抑制剂药物verubecestat。
?2018年5月，强生宣布终止了BACE抑制剂atabecestat 的II/III期研究。不过强生果断暂停其研究的原因是观察到了严重的肝酶升高，药物本身的获益-风险不理想。
?2018年6月，礼来/阿斯利康宣布终止lanabecestat（口服BACE抑制剂）治疗阿尔茨海默病的全球III期项目，包括lanabecestat治疗早期AD的III期研究AMARANTH、治疗轻度AD痴呆的III期研究DAYBREAK-ALZ、AMARANTH的扩展研究，这无疑为阿尔茨海默病的新药研发带来了致命的打击。
以上可见，基于β淀粉样蛋白和BACE理论的新药研发是失利的重灾区。
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2018年6月，日本卫材公司（Eisai）宣布决定在美国马萨诸塞州剑桥市成立Eisai Center for Genetics Guided Dementia Discovery（G2D2）。这是一个新的专注于基于人类遗传学的免疫-失智症的探索性研究设施，旨在研发失智症领域创新药物。这似乎又为AD新药的研发带来了曙光。
什么是阿尔茨海默病?
阿尔茨海默病（AD），俗称老年痴呆症，是一种常见的痴呆症，占到患者人数的 50% 到 70%。痴呆症，又称失智症，导致患者思考能力和记忆力的退化，个人日常生功能受到影响。
在中国，大约 1000 万人被阿尔茨海默症困扰，居世界之首，大约有 550 万美国人有阿尔茨海默病，到本世纪中叶，这个数字将达到 1380 万。
全球预测阿尔茨海默病患病率
在发达国家，阿尔茨海默症是耗费社会财政补助的主要疾病之一。以美国为例，每年的全社会花费就高达 2590 亿美金。
2018年痴呆症患者的终身护理费用
目前，阿尔茨海默症的治疗方式主要是辅助性治疗，还没有彻底治愈该疾病的药物。
阿尔茨海默病的致病机理
关于阿尔茨海默症的致病机理不清，有多个假说提出，这里介绍三个主要假说。
第一个是遗传因素致病。通过研究家族性的阿尔茨海默症病人发现，这些病人有三个基因中的一个的突变，造成 Aβ42 积累，导致蛋白沉积产生。还有一些其他的基因突变也通过基因组关联研究被发现对阿尔茨海默症有影响，包括 19 个基因。
第二个假说是β-淀粉样蛋白假说。这个假说提出 Aβ 蛋白积累形成Aβ沉淀的核心，引发神经毒性作用。
第三种假说是 tau 蛋白假说。这个假说提出 tau 蛋白结构异化导致大量 tau 蛋白在脑细胞里积累，接着导致细胞结构被破坏，神经的传输终止。
约翰·霍普金斯大学医学院细胞工程研究所所长
Ted Dawson教授
约翰·霍普金斯的Dawson实验室使用遗传学，细胞生物学和生物化学方法来探索神经系统疾病的发病机制。他们的工作主要是神经退行性疾病的早期筛查。
早期确诊可以节省医疗和护理费用7.9万亿美元
惠皓医疗（Shanghai AgedMed）CEO 江海松博士在Dawson研究组完成博士后训练。
接受『乐美好医』专访时，江博士表示：早期筛查是阿尔兹海默症的重点发展方向！
他说：“阿兹海默症症存在长达15至20年的临床前期，该期患者脑内已经出现特异性病理改变，但无临床症状，随着疾病进展最终出现认知损害等临床表现，因此治疗阿尔兹海默症的重点在于早期识别和早期干预。”
AD新药在研情况
长期以来，阿尔茨海默症的药物研发在第2阶段有了希望，却在第3阶段屡屡失败。
2018年阿尔茨海默病的事实和数据
目前在研新药仅剩下：
Biogen 的 aducanumab 正在临床III期中，在同类型药中，它首次表现出了靶向参与作用（target engagement），临床上表现出提升病人认知和功能的作用。
罗氏的 Crenezumab 在临床III期进行中。
每个人都有患阿尔兹海默症的风险
现有的辅助用药
辅助治疗药物有一下几种：
Aricept，1996 年和 1997 年在美国和欧盟获批，机制是抑制乙酰胆碱酯酶，从而增强胆碱能传递，而在阿尔茨海默症病人体内这种传递是缺乏的。
在2050年前用于阿尔兹海默症的费用可能会超过1万亿美元
Exelon 分别于 2000 年和 1998 年在美国和欧盟获批。它的机理同样是抑制乙酰胆碱酯酶。
Namenda 于 2003 年和 2002 年在美国和欧盟获批。Namenda 是第一个通过阻止 N-甲基-D-天门冬氨酸受体从而减少过长的钙内流、抑制神经毒性和细胞凋亡的药。
阿尔兹海默症在美国的分布
Razadyne（galantamine）， 在 2001 年和 2000 年在美国和欧盟获批。它和 Aricept 很像，通过抑制 AChE 从而减缓病人症状。
强生的回应和卫材的加入
虽然强生公司，因为atabecestat的安全性问题停止了临床试验。
但所有参与者都将得到安全性和有效性评估。并且会更新研究方案，以便更长期追踪那些在停止治疗后接受atabecestat的参与者。
在2050年前，阿尔兹海默症患者可能会高达一千六百万
强生将继续坚定地致力于发现和开发这种毁灭性疾病的新疗法。感谢强生的不放弃！
卫材随后，宣布向AD症发起挑战建立研究中心。感谢卫材的积极参与！
随着经济的不断发展，加上对中枢神经系统疾病的理解和研究方法的不断深入，我们似乎可以看到胜利的曙光。
阿尔茨海默病研究现状
由于阿尔茨海默病病因不清，对这会造成的负担又很大，自2000年以来，美国联邦政府对其投入的总经费达111亿美金，有989个机构，共开展了34649个项目。该方面的专家约6734人，专家地图分布如下：
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