衰老是遗传性和散发性神经退行性疾病的主要危险因素。然而，尚不清楚衰老如何与遗传易感性相互作用以促进神经变性。在这里，哈佛医学院与中科院上海有机研究所合作，袁钧瑛团队揭示TBK1功能的部分丧失，这是肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）合并症的主要遗传原因，导致年龄依赖性神经变性。

该研究还显示TBK1是RIPK1的内源性抑制剂，并且Tbk1 - / - 小鼠的胚胎致死性依赖于RIPK1激酶活性。在衰老的人类大脑中，另一种内源性RIPK1抑制剂TAK1表现出显著的降低。该研究显示在Tbk1 +/-小鼠中，减少的髓样TAK1表达促进ALS / FTD的所有关键标志，包括神经炎症，TDP-43聚集，轴突变性，神经元丢失和行为缺陷，其在抑制RIPK1时被阻断。因此，衰老通过减少TAK1表达促进RIPK1活化，TAK1表达与遗传风险因子协同作用以促进ALS / FTD的发作。

TBK1通过介导干扰素调节因子（IRF）3的激活在抗病毒先天免疫中起关键作用，导致I型干扰素（IFN-α/β）的诱导。 多种病毒已经进化出精心策略，通过靶向TBK1来逃避抗病毒反应。 因此，TBK1的病毒抑制可能提供敏感的背景，如TBK1杂合性，在衰老的大脑中促进神经炎症和神经变性。 总之，研究结果表明，在遗传或环境压力的情况下，大脑中RIPK1抑制的年龄依赖性减少可能易于神经炎症和神经变性。