一. 人工智能的应用
人类的科技正在高速发展，创新药研发的手段也随着科技的进步而逐渐改进。早在50年前，人们的药物筛选还处于“刀耕火种”的时代，效率低，速度慢。60年代后期，史克公司的科学家首次引入了现代化的药物筛选理念，使用细胞对药物进行初筛，并且第一个产品西咪替丁在1977年获得FDA批准。80年代以后，人们开始考虑使用计算机模拟的方法辅助药物筛选，ALZA的创始人联合当时的科学家开发出全球第一个计算机模拟的药物筛选软件，然而这些手段似乎一直沿用至今。

近年来最大的科技进步当属人工智能（artificial intelligence，AI），有的人甚至把人工智能的诞生视为第三次工业革命的结束和第四次工业革命的开启。在研发领域引入AI或许是2018年来最大的变化，而且就在前几天，诺和诺德宣布裁减研发人员，重组研发模式，并引入AI的应用。尽管诺和诺德此公告一出，引发了广泛关注，然而诺和诺德并非第一家布局AI的公司。

 

Atomwise 是一家2012年才创建的公司，也是第一家使用深度神经网络“Deep neural networks”进行药物结构设计的公司，目前该公司已经获得4500万美元的融资，以发展AI驱动药物设计的技术。该公司是计算机筛选药物的集大成者，通过该公司的AtomNet平台，每天可同时对1000万个分子进行监控，并预测它们的活性、毒性和不良反应等。截止目前，Atomwise已经拥有50多个分子发现程序，可基于AI进一步迅速改良，不但已经于默沙东、艾伯维等制药公司达成合作，还与哈弗和杜克等知名大学达成了协议。

除了Atomwise，Sirenas、Insilico Medicine、Datavant、Verge Genomics、Engine Biosciences、XtalPi、Owkin和E-Therapeutics等都是AI驱动药物设计与筛选的新锐，尽管他们的诞生时间并不长，但已经广泛引起了制药巨头的关注，其中Sirenas已经与BMS达成了战略合作。总而言之，AI的潜力无穷大，AI用于新药研发已经初现端倪，相信在不远的未来，随着AI的高速发展，AI将从头到尾地影响你我的制药生活。

 

二. 小分子药物的探索范围大幅扩大
不要看到近年来生物药开始斩头露角就觉得小分子化学药已经日薄西山，相反，人们对小分子化药的认识只是刚刚开始。一方面，简单的碳原子通过复杂地组合可以形成数百亿计的新有机分子，但人类上市的新分子化学实体不过几千个而已，加上研究失败的，人类研究过的小分子化合物也只是冰山一角。另一方面，人们对已知分子的认识也只是基于某一个或某几个靶点，随着人类对靶点和疾病信息通路认识的逐渐系统化，对已知分子的重新定位是一件非常有意义的事情。近年来，随着筛选技术的不断进步和AI技术的应用，这些看似不可能的事，渐渐地已经变成了可能，它们正在推动小分子化药突破瓶颈，向更宽、更深的空间发展。

截止目前，国外已经有企业在着手发展这些技术，比如打造强大的数据库，收集尽量多的分子，以实现药物的广义筛选和大规模筛选，比如GDB-17数据库、ZINK数据库、REadily AvailabLe数据库和EnamineStore数据库等，这些数据库已收录了数亿计的分子，在人工智能的帮助下，可实现分子与靶点进行自动匹配和定位。

 

总而言之，时代在改变，我们也需要随时应变，随便基于原有的药物分子合成几个相似分子就想搞出Me-Too的思想已经过时了。

 

三. RNA药物
之前人们对药物的认识主要集中在小分子化合物和大分子蛋白上，对RNA药物的研究和认识一直都是不温不火。然而RAN在蛋白表达中起到至关重要的作用，通过合成一些短链的RNA可以干扰基因的表达，弥补部分基因的缺失或矫正不正常基因的表达。随着近年来几个RNA或RNAi药物相继获批上市，RNA药物也逐渐火了起来。截止目前，至少有十几家公司有专门的RNA药物研究计划，包括大型制药公司（Biogen，默沙东，诺华，赛诺菲和辉瑞），以及像Arrakis Therapeutics和Expansion Therapeutics 这样的生物技术初创公司，两家公司已经分别获得3800万美元和5500万美元的A轮融资。

1924年，弗莱明发现了青霉素，开启了人类探索抗生素的先河，40年代以后，成千上万的抗生素陆续被开发出来，80年代以后，人类的常见细菌感染疾病已经得到有效控制，抗生素的开发也随着走入低谷。长期以来，抗生素的研发没有实质性的突破，而且新型抗生素上市后大多都被限制使用，研发抗生素变得无利可图。

然而近年来的超级菌事件让人们陷入了恐慌，有科学家认为每年将有70万人死于超级菌，而且这一数字将在2050年上涨到1000万人。严峻的局势加上各国政府的鼓励，新型抗生素的研发又再次热了起来。值得注意的是，最近抗生素领域最令人兴奋的突破之一是，东北大学抗菌发现中心主任Kim Lewis及其他的团队于2015年发现了Teixobactin及其类似物。这种强大的新抗生素类被认为有抵抗超级菌的潜力。去年，林肯大学的研究人员成功合成了teixobactin，向前又迈出了重要一步。

 

截止目前，teixobactin和其部分衍生物已经进入临床试验，而且也有部分制药企业加入了这一领域的竞赛，如果不出意外，6-8年之后，这一类抗生素将步入市场，成为人类对抗超级菌的强有力武器。

 

五. 现代化的表型筛选
何为现代化的表型筛选？表型药物筛选是基于生物体表型的药物筛选方法，传统表型药物筛选是在动物疾病模型上筛选能够改变表型的化合物，再深入探索化合物发挥药理作用的靶点及作用机制。近年来，表型药物筛选重新受到广泛重视，并被赋予新的内涵，形成了现代表型药物筛选。随着生物学研究相关技术和仪器设备的迅速发展，现代表型筛选与传统表型筛选有些不同，可涉及更多更复杂的生理和病理过程，研究内容深入到细胞水平，通过细胞水平的表型变化来发现新型药物。

2011年，David Swinney和Jason Anthony发表了一篇文章，对1999-2008年间上市药物的发现方法进行了研究，结果发现，大部分First-in-class药物（28 个中的个17个）在发现过程中都采用了 现代化的表型筛选。这一有影响力的分析引发了自2011年以来表型药物筛选的范式复兴 ，最近，诺华公司的科学家对这一趋势的现状进行了回顾，并得出结论，虽然制药研究组织在表型方法方面遇到了相当大的挑战，但在过去的5年里，基于传统靶点筛选出的药物数量正在减少，而表型筛选却在进一步增加，2018年更是大潮的到来。

 

六.数字化的器官
去年年底，FDA批准了大冢制药的数字化阿立哌唑，该药物中含有一颗芯片，可实时监控药物在患者体内的处置过程。虽然这是一个数字化医疗的典型案例，但这只是冰山一角，除了数字化的制剂，国外的先驱们已经着手探索数字化的器官，以辅助药物的筛选。

活细胞内衬的微芯片不但可以彻底改变药物的研发方式，而且对疾病的建模和个性化医疗都有帮助。这种植入细胞的微晶芯片被称为“organ-on-a-chip”的药物筛选模式，可以为科学家提供实时的数据，可有效弥补动物筛选药物的不足。当然了，这种过于理论化的高科技仍然面临着实用性的问题，而且也有人在伦理上怀疑这种方式的合法性。

 

这十几年来，人们一直在探索3D打印技术，而且3D打印的药片已经获得FDA批准，然而3D打印药片在医药界只是一种比较“Low”的手段，目前国外科学家已经开始探索生物打印了。何为生物打印，简单地说就是一种类似3D打印的技术，但打印出来的不是一般东西，而是有生命的器官。

人类的很多疾病通过器官移植就能够解决，这就好比汽车坏了可以更换零件一样。然而人类的器官目前并不能按照零件一样批量生产，生物打印技术有望让这一愿望成为可能。不但如此，生物打印的器官还有望促进药物的研发，让药物筛选变得简单化。

 

Cellink是一家成立于2016年的公司，是世界上首批能够提供3D打印生物聚合物的公司之一，Cellink已经与法国医疗技术公司CTI Biotech达成合作，专门生产癌症组织，以大幅推进癌症研究和药物发现领域的发展。除了Cellink，OxSyBio也在积极探索生物打印技术，OxSyBio是一家从牛津大学剥离出来的公司，目前已经完成了1000万英镑的A轮融资。