2019年5月7号，美国辉瑞有限公司宣布，其产品洛拉替尼（商品名LORVIQUA）被欧盟授权允许有条件下，进行市场销售。洛拉替尼之前已经以商品名LORBRENA在美国、加拿大和日本市场销售。欧盟授权洛拉替尼以单方形式，治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）显阳性的晚期非小细胞肺癌患者，前提是患者之前已接受过艾乐替尼或色瑞替尼的药物治疗；或至少接受过克唑替尼或至少一种其它ALK酪氨酸激酶抑制剂的治疗。洛拉替尼是第三代ALK抑制剂，具有强大的血脑屏障穿透能力。

上述新闻里面介绍了许多的替尼药物，下面就来详细介绍一下这些药物的背景。并重点介绍一下有望一统江湖的第四代ALK抑制剂及其背后的女英雄。

替尼背后的女人----华人之光崔景荣

说起ALK靶点替尼类药物，不得不提起一位华裔女科学家。她以科研工作者的身份站在数位女高管的身边登上了《华尔街日报》，她不仅是第一代间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂——克唑替尼的主导发明人，她还带领团队研发了第三代和第四代ALK抑制剂，开启了非小细胞肺癌精准治疗，长期生存的时代新篇章。她就是崔景荣。一代、三代和四代都是她发明的，不得不让人觉得了不起。并且第四代的效果应该会很好，具有相当大的期待。能不能开发出更好的第五代ALK抑制剂，具有相当的难度。

崔景荣毕业于中国科技大学，之后在美国俄亥俄州立大学获得化学博士学位。她的开创性成就是开发出了肺癌精准医疗的第一款新药克唑替尼。在克唑替尼被美国食品药物管理局批准前，肺癌的治疗方法多为化疗，几十年没有明显的疗效提升。克唑替尼大大提高了携带ALK基因变异的病人的癌症控制，开创了非小细胞肺癌精准医疗的先河。

崔景荣不仅发明了第一代的非小细胞肺癌精准药物克唑替尼，数年后又发明了第三代的洛拉替尼。后来与其丈夫成立了精准药物公司TurningPoint Therapeutics（TP），并发明了第四代的洛普替尼。她获得过很多奖项，包括2011年美国年度国家发明家奖（National Inventor of theYear），2013年的化学英雄奖（Hero of Chemistry）等。

肺癌是世界上导致死亡人数最高的癌症，也已成为我国城市人口恶性肿瘤死亡原因的第一位。肺癌分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌。非小细胞型肺癌（NSCLC，non-small cell lung cancer）包括鳞状细胞癌（鳞癌）、腺癌、大细胞癌和一些不太常见的类型癌。与小细胞肺癌（SCLC，small cell lung cancer）相比其癌细胞生长分裂较慢,扩散转移相对较晚。非小细胞肺癌约占所有肺癌的80%，约75%的患者发现时已处于中晚期，5年生存率很低。

 非小细胞肺癌的治疗方法

 对于可手术切除的癌症患者，患者在手术治疗或手术后辅以化疗后可治愈

对于不能手术切除的癌症患者，虽然大多数患者接受放疗后病情可以得到局部控制，但只有少数患者能够治愈

局部晚期且不可手术切除的癌症患者，用放化疗结合疗法，患者可获得长期生存

晚期转移性疾病患者在化疗、靶向药物治疗和其他支持性治疗下可以延长生存期，并缓解症状

在传统的治疗方案里面，放化疗的副作用很大，这会给肺癌患者带来沉重的心理和身体负担，靶向治疗则带给肺癌患者新的曙光。靶向治疗是在细胞的分子水平上根据已经在体内定位好了的致癌位点上进行治疗的手段。靶向药物能识别癌症细胞，正常的组织和细胞都不会受到影响。如果说放疗和化疗是对正常细胞和癌症细胞没有分别的大规模性“屠杀”，那靶向治疗就是针对癌症细胞的“有的放矢”，优势显而易见。

NSCLC的ALK靶点

近几十年来，科学家们对于癌症的分子层面机理的理解越来越多，并已经能够有针对性地开发出药物对部分癌症进行精准治疗。非小细胞肺癌的靶点有很多，包括AKTI, ALK, BRAF, EGFR, HER2, KRAS, MEK1, MET, NRAS, PIK3CA, RET, ROS1等。（顺便说一下，小细胞肺癌没有靶点治疗。）

 

其中间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphomakinase，ALK）是一种可逆型的酪氨酸激酶，其疗效已在临床实践中被证实。2007年发现在肺癌患者中由于染色体倒位形成棘皮动物微管相关类蛋白4（EML4）基因与ALK 基因的重排（EML4-ALK），促使肺癌发生和进展 。EML4-ALK基因重排（又叫ALK阳性）的肺癌是新近发现的一种分子亚型，主要发生在NSCLC，约占肺癌3%-5%。尽管ALK阳性的NSCLC在肺癌的比例很低，但在我国每年新发病例数仍然接近35000例。

当一个人的基因发生EML4-ALK重排时, 会产生大量激酶，而这些激酶导致细胞分裂失控，癌变就增多。激酶的工作流程中很重要的一步叫做磷酸化过程，而磷酸基的来源为ATP（adenosine triphosphate，三磷酸腺苷）。

ALK靶点药物的工作原理，就是控制上面的磷酸化反应。一个精准药物分子可以与激酶结合，从而阻断激酶与ATP进行结合，激酶的磷酸化活动就得到了抑制，癌症也就控制住了。以这个原理工作的药物统称为激酶抑制剂（Kinase Inhibitor）。

几代ALK抑制剂介绍

第一代ALK抑制剂——克唑替尼（Crizotinib）

克唑替尼是一种口服小分子靶向制剂，于2011年8月26日获美国食品药品管理局批准上市，用于治疗诊断为ALK阳性的局部晚期或转移的NSCLC，这是第一个对ALK进行靶向治疗的药品。

2015年4月，克唑替尼被FDA授予突破性药物资格，用于ROS1阳性NSCLC的潜在治疗。2016年3月11日，克唑替尼获得FDA批准用于治疗ROS1阳性的转移性NSCLC。

 虽然克唑替尼帮助携带ALK染色体重组的晚期NSCLC患者走出了治疗困境，但不幸的是，大部分患者在治疗后的12个月内对克唑替尼产生耐药性，并发生获得性耐药突变，在发生中枢神经系统转移的患者中的疗效更是十分有限。在此情况下，活性更高、毒性更低的二代ALK抑制剂竞相研发上市。

第二代ALK抑制剂——色瑞替尼（Ceritinib）

色瑞替尼是ALK抑制剂，对表达EML4-ALK、NPM-ALK融合蛋白的细胞有抑制作用，能够克服色瑞替尼耐药性。色瑞替尼是第二代口服小分子ALK酪氨酸激酶抑制剂，体外研究显示其对ALK的抑制能力约为克唑替尼的20倍。

对于一代克唑替尼临床治疗失败或不能耐受的患者，色瑞替尼相比化疗有更大的疗效优势，能够进一步延缓疾病进展，延长生存。色瑞替尼的到来势必会改变ALK阳性晚期肺癌的治疗格局，使患者得到更多获益。目前ALK融合基因阳性晚期NSCLC的一线治疗药物是克唑替尼。但是，大多数患者经克唑替尼一线治疗后进展，多在治疗1年左右出现继发耐药。而下一代ALK抑制剂的陆续登场，为ALK阳性NSCLC后续治疗提供了更多的“弹药”。

第二代ALK抑制剂——艾乐替尼（Alectinib）

艾乐替尼是继克唑替尼和色瑞替尼后美国食品和药物管理局（FDA）批准的第3个用于治疗ALK 阳性的NSCLC 的药物。艾乐替尼的优势在于不仅对经克唑替尼治疗后疾病进展或耐药的晚期（转移性）ALK 阳性的NSCLC有效，还可使脑转移患者的脑肿瘤缩小。

 艾乐替尼是一种口服的药物，能阻止ALK蛋白的活性，在某种意义上可以阻止非小细胞肺癌细胞的生长和传播。临床研究数据在两个促成艾乐替尼批准的其中一个研究中，一天两次用药，使87名参与者中的38%肺肿瘤缩小，这一效果持续了平均7个半月。在第二份研究中，138名患者中44%的患者肿瘤缩小了，这一效果持续了平均大约11个月。两个研究也都测试了艾乐替尼对已经蔓延到大脑的肿瘤的效果，在这类病人中，这种肿瘤转移经常发生。根据FDA的结果，两项研究中61%的患者脑部肿瘤缩小或消失了，效果平均持续大约九个月。

第二代ALK抑制剂——布加替尼（Brigatinib）

布加替尼已被证明可成功治疗颅内转移。在1/2期试验中观察到，它对大多数可测量的脑转移灶和一些可测量的脑转移灶有效。布加替尼的安全性证据来源于79名肺癌患者的研究。少数患者中发生间质性肺疾病样不良反应，主要发生在治疗开始的7天内。与其他抑制剂如克唑替尼相比，不良反应的发生率较低，例如腹泻的发生率由61％减少至13％。

其效果比克唑替尼高12倍。它还抑制ROS1激酶，并显示出对几种克唑替尼耐药ALK突变的临床前活性。

第二代ALK抑制剂——恩沙替尼（Ensartinib）

Ensartinib代号为X-396，性状为胶囊，由贝达药业控股子公司美国Xcovery Holding Company LLC开发。Ensartinib是针对肺癌治疗的新一代ALK抑制剂，具有抗ALK的活性，用于治疗有ALK突变的肺癌患者，此外也可靶向MET、ABL、Axl、EPHA2、LTK、ROS1和SLK。

美国癌症研究协会发布了小细胞肺癌新药Ensartinib的临床II期实验报告，结果显示：以Ensartinib与克唑替尼作对比，服用克唑替尼治疗的患者有效率是69%，而Ensartinib对ALK阳性患者的疾病控制率达到了81.7%，80%的患者肿瘤消退。

尽管二代恩沙替尼表现出了更好的效果，但是ALK替尼药物市场竞争如此激烈，想要分一杯羹有难度。不过其属于国内药企的研发产品，值得鼓励，相信有机会再造贝达药业埃克替尼的奇迹。

第三代ALK抑制剂——洛拉替尼（Lorlatinib）

洛拉替尼对ALK已知的耐药突变均具有很强的抑制作用，因而被誉为第3代ALK抑制剂。比起现有的ALK抑制剂，洛拉替尼潜在的优势在于血脑屏障通透性更高，且对TKI耐药的ALK突变的治疗效果更好。在2016年ASCO年会上，洛拉替尼对ALK重排的脑转移患者显示了很好的疗效（ORR为31%）。

2017年4月27酪氨酸激酶抑制剂洛拉替尼被FDA授予突破性药物资格，用于既往接受过一种或多种ALK抑制剂治疗，治疗后疾病进展的、ALK阳性、转移性NSCLC。这一资格的授予是基于一项正在进行的1/2期临床研究的疗效和安全性数据。

第四代ALK抑制剂——TPX-0005（洛普替尼）

TPX-0005（洛普替尼）是由崔景荣博士创办的TP Therapeutics公司研发的第四代ALK抑制剂，是一种广谱的ALK、ROS1和TRK抑制剂，有效针对多种获得性突变，包括ALK G1202R、ROS1G2032R和TRKA G595R突变等。2017年6月28日，TP Therapeutics公司宣布FDA已经向其在研临床新药化合物TPX-0005颁发了孤儿药资格，用于治疗携带ALK、ROS1或NTRK致癌基因重排的NSCLC患者。

TPX-0005拥有一种紧凑的三维大环分子结构，分子量为355.37，比现有的所有ALK和ROS1抑制剂分子量更小。TPX-0005的紧凑小分子结构使它在ATP内部与中心结合位点有效结合，并且避免ATP结合位点之外的突变造成的空间位阻，即避免临床耐药突变的干扰。另外，TPX-0005的分子比现有的所有ALK和ROS1抑制剂分子量更小，很可能具备不弱于洛拉替尼的强大穿透血脑屏障能力。

值得一提的是：该药物是成功研发出第一代和第三代ALK抑制剂的崔景荣博士所做，这已为该药物的潜力提供了担保（后文还会单独介绍崔景荣博士）。

 ALK抑制剂耐药性原理及药物总结

上市或在研ALK抑制剂总结：

 几种ALK抑制剂的优劣势总结：